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NDV-HXP-S

Neues Impfstoff-Prinzip zum Schutz vor Covid-19

Bekanntlich macht Not erfinderisch. Dies zeigt sich jetzt bei der Corona-Impfstoffentwicklung. Eine Initiative, die sich auf die Fahnen geschrieben hat, günstige Impfstoffe für ärmere Länder zu entwickeln, präsentiert eine bemerkenswerte Lösung.
Theo Dingermann
07.04.2021  14:00 Uhr

Ganz aktuell macht ein neuer Covid-19-Impfstoff von sich reden, der in Brasilien, Mexiko, Thailand und Vietnam bereits klinisch in Phase I getestet wird. Von dieser Entwicklung berichtete nun die »New York Times«.

Bei dem Impfstoff mit der Bezeichnung NDV-HXP-S kommt ein neues molekulares Design zur Anwendung, das bei flüchtigem Lesen leicht als »altbekanntes Prinzip« missverstanden werden kann. In Wirklichkeit ist das Prinzip unter den bekannten Covid-19-Impfstoffen einzigartig, auch in der Hinsicht, dass gleich zwei Innovationen realisiert sind.

Zum einen wurde ein optimiertes Spike-Protein für den neuen Impfstoff verwendet. Zum anderen ist das Herstellungsprinzip neuartig. Die Basis bildet das Newcastle Disease Virus (NDV) – ein Vogelvirus, das für den Menschen harmlos ist. Es wird als Vektor genutzt, ähnlich wie Adenoviren bei den beiden zugelassenen Impfstoffen von Astra-Zeneca und Johnson & Johnson (Janssen). Das rekombinante Virus, das in seinem Genom die genetische Information für das modifizierte S-Protein enthält, wird dann in angebrüteten Hühnereiern vermehrt, ähnlich wie bei den meisten Grippeimpfstoffen.

Somit entstehen Viren, die auf der Oberfläche das S-Protein tragen und nach Inaktivierung gleich als Antigen verwendet werden können. NDV-HXP-S ist in diesem Fall kein »klassischer« Vektorimpfstoff wie die Covid-19-Vakzinen von Astra-Zeneca und Janssen, sondern ein Spalt-Impfstoff, der mit einem Adjuvanz versehen wird.

Covid-19-Impfstoffe haben ihre Schwächen

Ausgangspunkt der interessanten Geschichte dieses Impfstoffs war eine gewisse Unzufriedenheit der Wissenschaftler, die einen der wichtigsten Beiträge zu den Corona-Impfstoffen geleistet hatten. Zu diesen gehört Dr. Jason McLellan, ein Strukturbiologe an der Universität von Texas in Austin. Er hatte früh erkannt, dass das Spike-Protein, so wie es von SARS-CoV-2 codiert wird, als Antigen nicht geeignet ist.

Dieses Protein kann in zwei Struktur-Konformationen vorkommen: einer Präfusions- und einer Postfusionskonformation. Allerdings ist für die Induktion einer effizienten Immunantwort nur die Präfusionskonformation geeignet, die sie vor der Verschmelzung mit der Wirtszellmembran einnimmt.

Diese Lektion hatte man bereits bei der Entwicklung eines MERS-Impfstoffes gelernt. Damals verwendeten McLellan und seine Kollegen Standardtechniken zur Impfstoffherstellung. Am Ende mussten sie feststellen, dass ihre Antigenpräparation große Mengen an Postfusions-Spikes enthielt, die zur Immunisierung unbrauchbar waren.

Prolin-Substitutionen als Verbesserung des Antigens

Dann entdeckten sie einen Weg, das Protein in der Präfusionsform zu halten. Alles, was sie tun mussten, war, zwei der mehr als 1000 Bausteine des Proteins durch die Aminosäure Prolin zu ersetzen. Diese beiden Aminosäure-Substitutionen liegen an den Positionen 986 und 987. Es resultierten die Mutationen K986P und V987P, die bei allen derzeit verfügbaren Impfstoffen und fortgeschrittenen Impfstoffkandidaten vorhanden sind. 

Nachdem McLellan und seine Kollegen das 2P-Spike-Antigen bekannt gemacht hatten, fragten er und seine Kollegen sich, ob man das Antigen nicht noch weiter verbessern könne. Wenn das Einsetzen von nur zwei Prolinen einen Impfstoff verbessert, könnten zusätzliche Änderungen ihn sicherlich noch weiter verbessern?

Im März des vergangenen Jahres begann er zusammen mit Dr. Ilya Finkelstein und Dr. Jennifer Maynard, beides Biologen der Universität von Texas, zusammenzuarbeiten, um dieses Problem zu lösen. In den drei Labors entstanden um die 100 neue Spike-Proteinvarianten, die verschiedene Aminosäure-Austausche enthielten. Schließlich entschied man sich für eine Variante, die vier zusätzliche Proline an bestimmten Stellen des Proteins enthielt. McLellan nannte diese neue Spike-Variante »HexaPro«, was andeutet, dass insgesamt sechs Aminosäurepositionen in ein Prolin umgewandelt waren.

Die Struktur dieser HexaPro-Variante war deutlich stabiler als die 2P-Variante und konnte Wärme und schädlichen Chemikalien besser widerstehen. McLellan hoffte, dass seine robuste Konstruktion einen Impfstoff auch wirksamer machen würde.

Patentnutzung steht ärmeren Ländern frei zur Verfügung

Da sich überraschenderweise keiner für das inzwischen erteilte Patent interessierte, beschlossen die Wissenschaftler, einen sehr ausgefallenen Weg zu gehen. Die Universität von Texas als Halter des Patents formulierte eine Lizenzvereinbarung für HexaPro, die es Unternehmen und Laboratorien in 80 Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen erlaubte, das Protein in ihrer Impfstoffentwicklung zu verwenden, ohne Lizenzgebühren zahlen zu müssen.

Da fügte es sich gut, dass Wissenschaftler um Dr. Bruce Innis des PATH-Programms am Center for Vaccine Innovation and Access nach einer Möglichkeit suchten, die Produktion von Covid-19-Impfstoffen zu erhöhen. Sie suchten nach einem Impfstoff, den auch weniger wohlhabende Länder selbst herstellen könnten.

Grippeimpfstoff-Fabriken für Corona-Impfstoffe nutzen

Bei ihren Überlegungen zogen sie auch das Prinzip der Herstellung von Grippeimpfstoffen in Erwägung. In vielen Ländern gibt es riesige Fabriken zur kostengünstigen Herstellung, bei denen Grippeviren in Hühnereier injiziert werden. In den Eier vermehren sich die Viren massiv, sodass große Mengen neuer Viruskopien resultieren. Diese werden dann inaktiviert und verimpft. 

Könnte man nicht auf diese Weise auch einen Corona-Impfstoff produzieren, fragte sich das PATH-Team? Zudem müsste ein solcher Impfstoff auch kostengünstig herzustellen sein, da vielfach eine Infrastruktur zur Herstellung von Influenza-Vakzinen vorhanden ist. In den gleichen Fabriken, in denen Grippeimpfstoffe hergestellt werden, könnten auch Covid-19-Impfstoffe produziert werden.

In Kooperation mit Wissenschaftlern der Icahn School of Medicine an Mount Sinai in New York entschied man sich, auch dieses Mal wieder einen neuen Weg einzuschlagen. Man wählte ein Vogelvirus als Vektor für die Impfstoffproduktion. Das Arbeiten mit dem Newcastle Disease Virus (NDV) ist gut etabliert, da mit diesem Ansatz auch andere Impfstoffentwicklungen durchgeführt wurden.

Man inserierte in das Genom dieses Virus nun die Information für die HexaPro-Spike-Variante des SARS-CoV-2-Virus und injizierte dieses rekombinante Virus dann in angebrütete Hühnereier. Da es sich bei NDV um ein Vogelvirus handelt, vermehren sich die Viren problemlos und schnell in den Eiern.

Bei der Analyse der Viren zeigte sich, dass diese viele Kopien der HexaPro-Spike-Variante auf ihrer Oberfläche trugen. Praktisch alle diese Proteine lagen in der günstigen Präfusionskonformation vor. Man bezeichnete das in den Viren erzeugte S-Protein schließlich als NDV-HXP-S.

Applikation wird auch als Nasenspray erprobt

PATH veranlasste, dass Tausende von Dosen NDV-HXP-S in einer vietnamesischen Fabrik hergestellt wurden, die normalerweise Grippeimpfstoffe in Hühnereiern produziert. Präklinische Tests zeigten, dass NDV-HXP-S Mäusen und Hamstern einen starken Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion verleiht.

Am 15. März gab das vietnamesische Institute of Vaccines and Medical Biologicals den Beginn einer klinischen Studie mit NDV-HXP-S bekannt. Eine Woche später folgte die thailändische Government Pharmaceutical Organization diesem Beispiel. Am 26. März teilte das brasilianische Butantan-Institut mit, dass es eine Genehmigung für den Beginn seiner eigenen klinischen Studien mit NDV-HXP-S beantragen werde.

In der Zwischenzeit hat das Mount Sinai Team den Impfstoff auch an den mexikanischen Impfstoffhersteller Avi-Mex als intranasales Spray lizenziert. Bleibt abzuwarten, wie sich dieses neue Impfstoffprinzip in der Praxis bewährt.

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