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Opioid-induzierte Obstipation

Neuer PAMORA verfügbar

Mit Naldemedin ist ab Mai ein neuer Wirkstoff zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation auf dem Markt. Der sogenannte PAMORA darf bei Erwachsenen eingesetzt werden, die bereits früher mit einem Abführmittel behandelt wurden.
Kerstin A. Gräfe
04.06.2020  08:00 Uhr

Ohne stark wirksame Opioide wäre eine effektive Schmerzlinderung bei vielen Patienten nicht möglich. Allerdings ist diese Arzneistoffgruppe auch mit erheblichen Nebenwirkungen behaftet, wovon die meisten den Gastrointestinaltrakt betreffen. Ihr wichtigster Teilaspekt ist die Opioid-induzierte Obstipation (OIC). Dabei handelt es sich um eine besondere Form der Verstopfung, die durch die Aktivierung von µ-Opioid-Rezeptoren im Darm verursacht wird. Nicht selten führt die OIC zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung.

In allen einschlägigen Leitlinien werden zur medikamentösen Therapie der OIC in erster Linie Laxanzien empfohlen, osmotische wie Macrogol oder propulsive wie Natriumpicosulfat. Diese können auch miteinander kombiniert werden. Sollte das nicht den gewünschten Erfolg erzielen, kommen zusätzlich peripher wirksame μ-Antagonisten (PAMORA) wie Naloxegol (Moventig®) und Methylnaltrexon (Relistor®) zum Einsatz. Mit Naldemedin ist nun ein weiterer Vertreter dieser Wirkstoffklasse auf dem Markt.

Wie seine beiden Mitstreiter antagonisiert Naldemedin (Rizmoic® 200 µg Filmtabletten) die Opioid-Bindung an μ-, δ- und κ-Opioid-Rezeptoren. Es wirkt als peripherer μ-Rezeptor-Antagonist in Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt und vermindert dadurch die obstipierenden Wirkungen von Opioiden, ohne die ZNS-vermittelten Opioid-Effekte aufzuheben.

Vernachlässigbare ZNS-Penetration

Chemisch betrachtet ist Naldemedin ist ein Naltrexon-Derivat, dem eine Seitenkette hinzugefügt wurde. Dadurch werden das Molekulargewicht erhöht und die polare Oberfläche vergrößert, was zu einer vernachlässigbaren ZNS-Penetration von Naldemedin führt. Zudem ist Naldemedin ein Substrat des P-Glykoprotein (P-gp)-Effluxtransporters, was möglicherweise ebenfalls dazu beiträgt, dass die Fähigkeit von Naldemedin, ins ZNS einzudringen, herabgesetzt ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 200 μg (eine Filmtablette) täglich. Sie kann zu jeder beliebigen Tageszeit eingenommen werden, doch wird empfohlen, die Tablette immer zur gleichen Zeit anzuwenden. Rizmoic muss abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit dem Opioid-Analgetikum beendet wird. Parallel zur Anwendung von Naldemedin können Abführmittel eingenommen werden.

Nicht angewendet werden darf das neue Präparat bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oder Perforation sowie bei solchen mit erhöhtem Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen, die zu einer strukturellen Schädigung der Wand des Gastrointestinaltrakts führen könnten. Dazu zählen zum Beispiel peptische Ulkuskrankheit, maligne Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Morbus Crohn. Zudem müssen die Patienten bezüglich der Entwicklung von schwerem, persistierendem oder sich verschlimmerndem Abdominalschmerz überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Obstruktion oder Perforation muss der PAMORA abgesetzt werden.

Unter Rizmoic wurde über Nebenwirkungen wie Abdominalschmerz, Erbrechen und Diarrhö berichtet. Die Patienten sollen angewiesen werden, schwere, persistierende oder schlimmer werdende abdominale Symptome ihrem Arzt zu melden.

Auf Opioid-Entzugssyndrom achten

Im Rahmen der klinischen Studien mit Naldemedin gab es Fälle von möglichem Opioid-Entzugssyndrom. Charakteristisch ist das gleichzeitige Auftreten von drei oder vier Symptomen wie Übelkeit oder Erbrechen, Diarrhö, Muskelschmerzen, Tränensekretion oder Rhinorrhö, Pupillenerweiterung, Schwitzen, Gähnen, Fieber oder Schlaflosigkeit. Die Patienten sind anzuweisen, die Behandlung mit Naldemedin abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn es zum Opioid-Entzug kommt.

Nicht empfohlen wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion.

Naldemedin wird unter Beteiligung des Enzyms UGT1A3 in erster Linie durch CYP3A verstoffwechselt und ist Substrat von P-gp. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Bei der gleichzeitigen Gabe mit moderaten CYP3A-Inhibitoren muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden. Hingegen ist die gleichzeitige Anwendung mit leichten CYP3A-Inhibitoren mit keinem Wechselwirkungsrisiko verbunden.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen. Da dieses Setting mit moderaten Induktoren nicht untersucht wurde, müssen die Patienten überwacht werden. Gleiches gilt für die gleichzeitige Gabe mit starken P-gp-Inhibitoren.

Naldemedin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Während der Stillzeit sollte der PAMORA nicht angewendet werden.

Placebo signifikant überlegen

Die Zulassung basiert auf sieben Phase-III-Studien des Programms COMPOSE an OIC-Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen sowie an Krebspatienten.

Die COMPOSE-I und COMPOSE-II waren randomisierte Doppelblindstudien mit knapp 1100 OIC-Patienten ohne Krebserkrankung, in denen Naldemedin mit Placebo verglichen wurde. In beiden Studien erhielten die Patienten randomisiert über zwölf Wochen einmal täglich entweder 200 µg Naldemedin oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate definiert als positives Ansprechen über mindestens neun Wochen der zwölfwöchigen Behandlungsdauer und über drei Wochen der letzten vier Wochen des Behandlungsintervalls. Den primären Endpunkt erreichten mit etwa 50 Prozent signifikant mehr Patienten in der Naldemedin-Gruppe als in der Placebogruppe mit circa 34 Prozent.

In den COMPOSE-4- und -5-Studien mit 307 Patienten, die Opioid-Analgetika aufgrund von Tumorschmerzen einnahmen, wurde zwei Wochen lang mit 200 μg Naldemedin oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil von Respondern mit spontanen Stuhlgängen während des zweiwöchigen Behandlungszeitraums. Diesen erreichten signifikant mehr Patienten unter Rizmoic (74 versus 36 Prozent).

Als häufigste Nebenwirkungen traten Abdominalschmerz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen auf. 

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