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Orale Kontrazeptiva

Neue Daten zum Thromboserisiko

Die Inzidenz von Thrombosen unterscheidet sich je nach Zusammensetzung der kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (KHK). Aktuelle Daten erlauben nun auch eine Einschätzung für Kombinationen mit Chlormadinon und Nomegestrol.
Nicole Schuster
21.07.2021  11:00 Uhr

Das Thromboserisiko der kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (KHK) rückte erst kürzlich wieder in den Fokus, als unter dem Covid-19-Impfstoff von Astra-Zeneca schwerwiegende Hirnvenenthrombosen auftraten. Ein Vergleich anzustellen, ist allerdings aus vielerlei Hinsicht schwierig.

Das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) der KHK ist differenziert zu betrachten. Zum einen hängt es von den individuellen Risikofaktoren der Patientin wie Rauchen oder Übergewicht ab. Zum anderen spielt die Zusammensetzung des Hormonpräparats eine wesentliche Rolle. Das VTE-Risiko, das von unterschiedlichen Gestagenen ausgeht, überprüfte zuletzt 2013 der Pharmakovigilanzausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur. KHK, die Ethinylestradiol in Kombination mit Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, bringen demnach das geringste VTE-Risiko mit: Sie gruppierte der PRAC in Risikoklasse 1 ein. Das höchste Risiko entfiel auf KHK der dritten und vierten Generation mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden, Dienogest und Drospirenon, sie kamen in Risikoklasse 3. Für andere Gestagene wie Chlormadinon und Nomegestrol war damals noch keine Risikoabschätzung möglich.

Diese Lücke schließt nun eine im aktuellen »Bulletin zur Arzneimittelsicherheit« veröffentlichte Studie von Mitarbeitern des Leibniz-Instituts für Präventionsforschung und Epidemio­logie (BIPS) in Bremen und der Universität Bremen.  Eine detaillierte Beschreibung der Methodik und eine ausführliche Beschreibung und Diskussion der Ergebnisse erfolgt in einer separaten wissenschaftlichen Publikation. Die Studie hatte zum Ziel, KHK mit bis dahin unklarem Risiko einzustufen sowie levonorgestrelhaltige Kontrazeptiva mit unterschiedlichem Ethinylestradiol-Gehalt (<30 µg, 30 µg, >30 µg) zu vergleichen.

Dazu untersuchten die Forschenden Krankenkassendaten von Frauen bis zum 20. Lebensjahr, die erstmals beziehungsweise nach einem Jahr wieder ein KHK verordnet bekommen hatten. Die Altersgrenze kommt daher, dass die Pille bis zum 20. Lebensjahr zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden kann. Die Studienpopulation umfasste insgesamt 677.331 Mädchen und Frauen, das Durchschnittsalter betrug 16 Jahre. Datengrundlage war die pharmakoepidemiologische Forschungsdatenbank GePaRD (German Pharmacoepidemiological Research Database), die Abrechnungsdaten von vier Gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland enthält. Unter VTE fielen in der Studie sowohl tiefe Venenthrombosen als auch Lungenembolien.

Verschreibungsverhalten hat sich geändert

Die Daten zeigen insgesamt, dass Warnhinweise und Risikominimierungsmaßnahmen für KHK der dritten und vierten Generation gewirkt und das Verschreibungsverhalten verändert haben.

2005 bis 2007 stammten noch 46 Prozent der verordneten KHK aus der Risikoklasse 3. Im Zeitraum 2015 bis 2017 entfiel auf diese Präparate nur noch ein Anteil von 33 Prozent. Entsprechend nahmen die Verordnungen von Wirkstoffen der Risikoklasse 1 (am wenigsten VTE) von 32 Prozent in den Jahren 2005 bis 2007 auf 54 Prozent in den Jahren 2015 bis 2017 zu.

Auf den gesamten Zeitraum bezogen betrug der Anteil 39 Prozent, während 41 Prozent ein risikoreicheres Präparat (Risikoklasse 3, am meisten VTE) verordnet bekamen. In 15 Prozent der Fälle verschrieben Ärzte eine Kombination mit unklarem Risiko. Auf Wirkstoffebene war die Kombination Levonorgestrel und Ethinylestradiol mit 38 Prozent Neunutzerinnen die häufigste KHK-Neuverordnung.

Die Wissenschaftler verzeichneten in der Kohorte insgesamt 570 VTE-Fälle. Das niedrigste VTE-Risiko zeigte die Kombination aus Levonorgestrel mit niedrig dosiertem Ethinylestradiol (< 50 µg). Die VTE-Inzidenz

für Kombinationen mit Chlormadinon und Nomegestrol erwies sich als deutlich höher als für Präparate mit dem geringsten Risiko und entsprach mit neun bis zwölf Ereignissen pro 10.000 Frauen und Jahr der Risikoklasse 3.

Abweichungen von den PRAC-Daten

Die Zahlen aus der aktuellen Studie weichen an ein paar Stellen von den PRAC-Daten ab (Tabelle). So zeigte sich in der deutschen Untersuchung für die Wirkstoffe Norethisteron (Risikoklasse 1) und Gestoden (Risikoklasse 3) ein höheres VTE-Risiko als vom PRAC veröffentlicht, allerdings war die Zahl der Neunutzerinnen auch klein, was die Daten statistisch unsicherer macht.

Risikoklasse Progestagen Beispiele für Präparate VTE pro Jahr gemäß PRAC In dieser Studie beobachtete Inzidenz in den ersten zwölf Monaten
1 Levonorgestrel Assumate®, Evaluna®, Femigyne-ratiopharm®, Femigoa®, Leona Hexal®, Microgynon®
(2. Generation)
5 bis 7 von 10.000 wie erwartet
1 Norgestimat 6 bis 7 von 10.000 wie erwartet
1 Norethisteron Conceplan M®, Eve®, Synphase®#(1. Generation) 7 bis 7 von 10.000 höher (basierend auf einem Fall bei 818 Neunutzerinnen)
2 Etonogestrel
(3. Generation)
6 bis 12 von 10.000 wie erwartet
3 Desogestrel Belinda®, Lamuna®
(3. Generation)
9 bis 12 von 10.000 wie erwartet
3 Gestoden Femovan®, Minulet®
(3. Generation)
10 bis 12 von 10.000 höher (basierend auf zwei Fällen bei 975 Neunutzerinnen)
3 Drospirenon Aida®, Yasmin®, Yasminelle®
(4. Generation)
11 bis 12 von 10.000 wie erwartet
3 Dienogest Valette®, Maxim®, Qlaira®
(4. Generation)
8 bis 11 von 10.000 wie erwartet
unbekannt Chlormadinon Belara®, Bellissima®
(4. Generation)
unbekannt wie Risikoklasse 3
unbekannt Nomegestrol Zoely®
(4. Generation)
unbekannt
Tabelle: Inzidenz von VTE stratifiziert nach Art des Progestagens; Quelle: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit Ausgabe 2, Juni 2021, Beispielpräparate ergänzt

Gegenstand der Studie war auch, am Beispiel von Levonorgestrel zu untersuchen, welche Auswirkungen ein unterschiedlicher hoher Anteil an Ethinylestradiol hat. Es zeigte sich, dass im Vergleich zu levonorgestrelhaltigen KHK mit 30 µg Ethinylestradiol Neunutzerinnen von Präparaten mit mehr als 30 µg Ethinylestradiol ein zweifach erhöhtes Risiko hatten. Bei Kombinationen mit weniger als 30 µg war das Risiko indes vergleichbar.

Eine Limitation der Studie ist die beschränkte Altersgruppe. Da das VTE-Risiko mit dem Alter ansteigt, lassen sich die Inzidenzen nicht auf Frauen über 20 Jahre übertragen. Dennoch ist offensichtlich, dass sich jedes Jahr einige VTE vermeiden ließen, wenn Anwenderinnen KHK aus Risikoklasse 1 anstelle aus Risikolasse 3 bekommen würden. Die Präsidenten des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), Professor Dr. Karl Broich und Professor Dr. Klaus Cichutek, appellieren daher in einem Editorial des Bulletins an die Ärzte, bevorzugt KHK mit dem geringsten VTE-Risiko zu wählen.

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