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SARS-CoV-2-Infektionen

Neue Ansatzpunkte für eine Covid-19-Therapie

Wie das SARS-CoV-2-Virus mit der Biochemie der infizierten Zellen interferiert, konnte jetzt ein Team aus Biochemikern und Virologen der Goethe-Universität und des Uniklinikums Frankfurt beobachten und daraus mögliche Therapieoptionen ableiten. Klinische Studien sollen bald anlaufen.
Theo Dingermann
14.05.2020  17:04 Uhr

Noch längst hat das SARS-CoV-2-Virus nicht alle Geheimnisse preisgegeben, die dieses Virus so gefährlich machen. Und je genauer man hinschaut, um so erstaunlichere, aber gleichzeitig auch umso wertvollere Erkenntnisse gewinnt man. Dies zeigten einmal mehr Ergebnisse aus einer Kooperation Frankfurter Virologen und Biochemiker, die heute im Fachjournal »Nature« veröffentlicht wurden.

Sie suchten nach potenziellen Wirkstoffen, die die Vermehrung des SARS-CoV-2-Virus verlangsamen oder stoppen könnten. Hierzu hatten die Frankfurter Virologen Professor Dr. Sandra Ciesek und Professor Dr. Jindrich Cinatl zunächst ein Zellkultursystem mit einer Darmzelllinie etabliert, in dem SARS-CoV-2-Viren replizieren, die aus Abstrichen zweier infizierter Rückkehrer aus Wuhan stammten. Anschließend testete das Team bereits Wirkstoffe auf ihre antiviralen Eigenschaften. Diese Ergebnisse hatten schon kurz nach ihrer Vorabveröffentlichung  praktische Konsequenzen: Zwei Unternehmen bereiten bereits klinische Studien vor.

Mit einer am Institut für Biochemie II der Goethe-Universität Frankfurt erst jüngst entwickelten Technik konnten Forscher beider Institute erstmals gemeinsam zeigen, wie das SARS-CoV-2-Virus die Wirtszelle verändert. Hierbei handelt es sich um eine spezielle Form der Massenspektrometrie, die als mePROD-Methode bezeichnet wird. Mit ihr lässt sich quantitativ und zeitaufgelöst die Herstellungsrate tausender Proteine in einer Zelle bestimmen.

Die Ergebnisse waren überraschend. Die meisten Viren fahren die Produktion der Wirtsproteine herunter und bringen den Translations-Apparat der infizierten Zelle dazu, bevorzugt die eigenen Proteine herzustellen. Nicht so bei SARS-CoV-2:  Es scheint die Proteinsynthese-Maschinerie prinzipiell hochzufahren. Daraus lässt sich ein Angriffspunkt für eine Intervention ableiten. Und tatsächlich gelang es den Forschern, ihre Hypothese experimentell zu bestätigen, dass man mit Translations-Inhibitoren die Vermehrung des Virus deutlich mindern könnte.

Kohlenhydrat-Stoffwechsel als Target

Der Blick in die Zelle offenbarte noch andere interessante Konsequenzen einer Infektion. So verursacht das Coronavirus 24 Stunden nach der Infektion markante Änderungen in der Zusammensetzung der Wirtszellproteine: Während der Cholesterinstoffwechsel reduziert wird, steigen die Aktivitäten im Kohlenhydrat-Stoffwechsel und in der Herstellung von RNA zur Proteinproduktion deutlich an.

Auch in diesem Fall ließen sich Effekte mit Hemmstoffen demonstrieren, die bereits von anderen Gruppen aufgegriffen wurden, da die Publikation, wie in der Corona-Krise üblich, bereits seit einiger Zeit auf einem Preprint-Server zugänglich ist.

Zu den Wirkstoffen, die in der Frankfurter Zellkultur die Virusvermehrung stoppten, zählt unter anderem die 2-Deoxy-D-Glucose (2-DG). Dieses Glucosederivat greift als Hemmstoff der Hexokinase direkt in den für die Virusvermehrung notwendigen Kohlenhydrat-Stoffwechsel ein. Das US-amerikanische Unternehmen Moleculin Biotech verfügt über ein Prodrug namens WP1122, das der 2-Deoxy-D-Glucose ähnlich ist. Ausgehend von den Ergebnissen der Frankfurter Wissenschaftler bereitet Moleculin Biotech eigenen Angaben zufolge diesen Wirkstoff bereits für klinische Studien vor.

Und das kanadische Unternehmen Bausch Health Americas startet eine klinische Studie mit 50 Probanden, die Ribavirin bekommen sollen, das sich ebenfalls im Frankfurter Zellversuch als wirksam erwies. Ribavirin ist ein Nukleosid-Analogon, das bei verschiedenen viralen Erkrankungen zum Einsatz kommt.

Starke Kooperationen

Die Ergebnisse der Frankfurter Forscher unterstreichen die Bedeutung von Kooperationen in diesen hektischen Zeiten. So erklärt Professor Dr. Sandra Ciesek, Direktorin des Instituts für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Frankfurt: »In einer besonderen Lage wie dieser müssen wir auch in der Forschung neue Wege gehen. Die bestehende Kooperation zwischen den Forschungsgruppen von Professor Dr. Jindrich Cinatl und Dr. Christian Münch aus Virologie und Biochemie machte eine schnelle Fokussierung der Forschung auf SARS-CoV-2 möglich. Die bisherigen Ergebnisse sind eine großartige Bestätigung dieses interdisziplinären Ansatzes.«

Münch, Leiter der Gruppe Proteinqualitätskontrolle am Institut für Biochemie II und korrespondierender Autor, unterstreicht: »Dank der von uns entwickelten mePROD-Technologie konnten wir den Verlauf der Virusinfektion im Labor erstmals detailliert verfolgen. Wir waren uns natürlich der potenziellen Tragweite unserer Ergebnisse bewusst, auch wenn diese in der Zellkultur erzeugt wurden und weiter getestet werden müssen. Dass unsere Ergebnisse nun womöglich in weiterführende In-vivo-Studien zur Medikamentenentwicklung münden, ist sicherlich ein großer Glücksfall.«

Schließlich ergänzt Cinatl: »Der erfolgreiche Einsatz von Wirkstoffen gegen SARS-CoV-2, die Bestandteile von bereits zugelassenen Medikamenten sind, ist eine große Chance für die Bekämpfung des Virus. Solche Wirkstoffe sind bereits gut charakterisiert, und wir wissen, wie sie von Patienten vertragen werden. Daher wird derzeit weltweit nach solchen Wirkstoffen gesucht. Im Wettlauf mit der Zeit kann unsere Arbeit einen wichtigen Beitrag dazu liefern, in welche Richtungen diese Suche die schnellsten Erfolge verspricht.«

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