Pharmazeutische Zeitung online
Ovarialkarzinom

Mäßige Prognose trotz neuer Therapien

Das Ovarialkarzinom ist zwar relativ selten, aber oft sehr schwerwiegend. Im Frühjahr erschien eine aktualisierte Leitlinie. Was hat sich bewährt, was ist neu?
Katharina Holl
15.11.2020  08:00 Uhr

Das Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) ist mit 3,1 Prozent aller malignen Tumoren bei Frauen sowie 5,2 Prozent aller krebsbedingten Todesfälle nach dem Mammakarzinom die zweithäufigste gynäkologische Krebserkrankung in Deutschland. Im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie erschien im März 2020 die aktualisierte S3-Leitlinie »Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren« (1). Unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) waren 29 Fachgesellschaften und Organisationen daran beteiligt. Die Leitlinie ist Teil eines Living-Guideline-Konzepts (Kasten) und wird aufgrund zahlreicher neuer Studiendaten bereits seit 2016 jährlich aktualisiert.

Schlechte Prognose bei später Diagnose

Obgleich die Erkrankungsraten mit dem Alter ansteigen und das mittlere Erkrankungsalter bei 68 Jahren liegt, können auch junge Frauen ein Ovarialkarzinom erleiden. So treten 5 bis 10 Prozent dieser Tumoren vor dem 45. Lebensjahr auf.

Die Erkrankungs- und Sterberaten sind in Deutschland seit der Jahrtausendwende deutlich rückläufig. Dennoch ist die Prognose von Frauen mit Eierstockkrebs schlecht: Die relative Fünf-­Jahres­-Überlebensrate beträgt nur 43 Prozent. Dies ist dadurch bedingt, dass bei rund drei Vierteln die Diagnose erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt wird. Zu diesem Zeitpunkt sind oft bereits Metastasen im kleinen Becken und/oder im Bauchraum vorhanden; am häufigsten sind das Bauchfell (Peritoneum) sowie das Zwerchfell betroffen. Wird die Erkrankung dagegen früh erkannt, steigen auch die Überlebensraten: auf 89 Prozent im Stadium 1 beziehungsweise 77 Prozent im Stadium 2 (2).

Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, steigt vor allem mit dem Alter. Auch Übergewicht ist ein Risikofaktor. Zudem spielen hormonelle Faktoren eine Rolle. Kinderlosigkeit sowie Zysten in den Ovarien erhöhen das Risiko, während Geburten und Stillzeiten einen schützenden Effekt haben. Auch Arzneimittel können einen Einfluss haben: Eine postmenopausale Hormonersatztherapie, besonders mit Estrogen-Monopräparaten, erhöht das Risiko für Eierstockkrebs. Orale Kontrazeptiva und eine Sterilisation durch Verschluss der Eileiter haben einen gegenteiligen Effekt.

Systematische Früherkennungsmaßnahmen bei asymptomatischen Frauen erwiesen sich bisher leider nicht als sinnvoll. Studien konnten keinen Mortalitätsvorteil bei Frauen durch eine Früherkennungsmaßnahme mittels transvaginalem Ultraschall des kleinen Beckens oder Messung des Tumormarkers CA 125 im Serum zeigen (3, 4). Ein generelles Screening ist daher laut der Leitlinienautoren nicht angezeigt. Selbst bei Risikogruppen ergaben sich für ein solches Screening keine Vorteile (1).

Genetische Risikofaktoren

In den letzten Jahren gewannen Forscher viele neue Erkenntnisse zur Tumorbiologie. Man weiß heute, dass der Begriff »Ovarialkarzinom« eine recht heterogene Gruppe von Tumoren einschließt. Grob differenziert man in Low-grade- und High-grade-Karzinome.

Low-grade-Karzinome sind gut differenziert und entwickeln sich in der Regel aus gutartigen Zystenadenomen als Vorstufen. Sie zeigen einen günstigeren klinischen Verlauf, sind aber eher selten. Im Gegensatz dazu sind High-grade-Karzinome nur gering differenziert. Für sie sind keine Vorstufen bekannt. Auch die meisten erblich bedingten Karzinome gehören zu dieser Gruppe.

Der Beratung bezüglich genetischer Risikofaktoren widmet die aktualisierte Fassung der Leitlinie ein eigenes Kapitel. Bei etwa einer von fünf betroffenen Frauen liegt eine Veränderung in den Tumorsuppressor-Genen BRCA (Breast Cancer) 1 und BRCA 2 vor (6). Das ist besonders oft bei Frauen der Fall, deren Verwandte ersten Grades bereits Brust-­ oder Eierstockkrebs hatten (2). Mutationen in anderen Risikogenen sind deutlich seltener. Eine Beratung und genetische Testung sollte Frauen, bei denen ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde, immer angeboten werden, da dies die Therapie beeinflusst.

Mutationen in BRCA-1- und BRCA-2-Genen werden autosomal dominant vererbt und treten daher familiär gehäuft auf. In der Folge ist die Wahrscheinlichkeit, an bestimmten Krebsarten, allen voran Brustkrebs, aber auch Ovarial-, Kolon-, Pankreas- und Prostatakarzinom zu erkranken, deutlich erhöht. Typisch ist ein junges Erkrankungsalter. Gemäß aktueller Schätzungen haben Trägerinnen einer BRCA-1-Mutation bis zum 69. Lebensjahr ein kumulatives Risiko von 46 bis 65 Prozent für Mamma- und 39 Prozent für Ovarialkarzinome. Bei BRCA-2-Mutationen sind es 45 Prozent sowie 11 bis 22 Prozent (5). Auf das Vorliegen der Mutationen kann mit einem Gentest geprüft werden. Liegt ein familiäres Risiko vor, übernimmt die gesetzliche Krankenversicherung die Kosten dafür.

Wird bei gesunden Frauen eine entsprechende Mutation festgestellt, kann das Erkrankungsrisiko durch die beidseitige Entfernung der Eileiter und Eierstöcke (bilaterale Salpingo-Oophorektomie) um 80 bis über 90 Prozent gesenkt werden (7). Dabei ist es gleichgültig, in welchem Risikogen eine Mutation auftritt.

Symptome und Diagnostik

Ein Ovarialkarzinom bleibt lange Zeit asymptomatisch, was eine Früherkennung schwierig macht. In Fall-Kontroll-Studien gab eine Mehrheit der betroffenen Frauen im Nachhinein unspezifische Symptome an, die jedoch weitverbreitet und nicht spezifisch für das Ovarialkarzinom sind. Dies waren vorrangig abdominelle Beschwerden, Zunahme des Bauchumfangs, Völlegefühl, Blähungen oder eine Zunahme der Miktionsfrequenz (8).

Besonders wenn solche Symptome jenseits des 50. Lebensjahrs anhaltend und in Kombination auftreten, sollte eine weitergehende Abklärung erfolgen. Hier kann das pharmazeutische Personal einen Beitrag leisten und den Frauen einen Besuch beim Gynäkologen anraten. Dieser wird bei entsprechendem Verdacht zunächst eine Spiegel- und Tastuntersuchung sowie einen transvaginalen Ultraschall vornehmen. Weitere bildgebende Verfahren (Computer-, Magnetresonanz- und Positronenemissionstomografie) können eventuell ergänzend zur Abklärung eingesetzt werden (1).

Klassifikation und Staging des Tumors erfolgen bei einem operativen Eingriff gemäß der allgemein verwendeten TNM-Klassifikation und der FIGO-Klassifikation. FIGO ist die Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique. TNM steht für Tumor (Ausdehnung), Node (Lymphknotenbefall) und Metastasen. Außerdem wird mithilfe histologischer und immunhistochemischer Methoden ein Grading von G1 (gut differenziert) bis G3 (schlecht differenziert) vorgenommen. Hierzu inspiziert der Arzt die gesamte Bauchhöhle und entnimmt aus allen auffälligen Stellen Biopsien.

Normalerweise ist die Diagnose eines Ovarialkarzinoms zunächst kein Notfall. Daher hat die Frau in jedem Fall die Möglichkeit, die weiteren diagnostischen und therapeutischen Schritte mit den behandelnden Ärzten ausführlich zu besprechen und abzuwägen (1).

Erster Schritt: operative Entfernung

Die Operation stellt immer den ersten Schritt in der Therapie des Ovarialkarzinoms dar. Hierbei ist eine makroskopisch möglichst vollständige Resektion das erklärte Ziel. Da die Qualität der Operation sehr entscheidend für den weiteren Verlauf ist, sollte diese am besten ein erfahrener Gynäko-Onkologe vornehmen.

Befindet sich der Tumor in einem frühen Stadium und tritt lediglich unilateral auf, kann der Operateur bei Patientinnen im gebärfähigen Alter unter Umständen die Fertilität erhalten. Allerdings muss die Frau wissen, dass dieses Vorgehen mit einem höheren Rezidivrisiko behaftet ist. Bei abgeschlossener Familienplanung dagegen werden Eierstöcke, Eileiter und Gebärmutter meist direkt entfernt (1).

Im Gegensatz zum früheren Vorgehen werden die Lymphknoten im Bauchraum auch bei einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom nicht mehr zwingend entnommen, sofern sie nicht auffällig vergrößert sind und der Tumor selbst vollständig operabel ist. Dieser Paradigmenwechsel basiert auf einer Studie aus dem letzten Jahr, die keine Verbesserung des progressionsfreien oder des Gesamtüberlebens durch die operative Entfernung unauffälliger Lymphknoten zeigte, dafür aber höhere Komplikationsraten nachwies (9).

Chemotherapie fast immer unumgänglich

Operative Maßnahmen allein reichen bei einem Ovarialkarzinom selten aus. Sie werden daher fast immer mit einer Chemotherapie kombiniert. Einzige Ausnahme: Im frühesten Stadium wird bei einem einseitigen, histologisch gut differenzierten Tumor auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet. Ist das Karzinom dagegen nur mäßig differenziert oder sind beide Ovarien befallen, sollten die Patientin und der behandelnde Arzt gemeinsam entscheiden, ob sich nach der Operation eine Chemotherapie anschließen soll (1).

Eine neoadjuvante Therapie (zur Verkleinerung des Tumors vor der Operation) hat keine Vorteile bezüglich des Gesamtüberlebens erbracht (10). Daher startet die zytostatische Therapie im Anschluss an die Operation (11).

Zum Einsatz kommt beim frühen Ovarialkarzinom zunächst eine platinhaltige Monotherapie, gemäß Leitlinie Carboplatin über sechs Zyklen (1). Carboplatin erwies sich als gleich effektiv wie Cisplatin, ist jedoch mit weniger Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Neurotoxizität) und einer besseren Lebensqualität verbunden und erhält daher den Vorzug (12).

Bei einem fortgeschrittenen Tumor kommt im derzeitigen Standard-Therapieregime Paclitaxel als Kombinationspartner hinzu. Es wird alle drei Wochen intravenös verabreicht. Der Angiogenesehemmer Bevacizumab kann parallel und als Erhaltungstherapie für zwölf bis 15 Monate zusätzlich gegeben werden. Die Dreifachtherapie verbessert das progressionsfreie Überleben, bei den meisten Subgruppen aber nicht das Gesamtüberleben (13, 14).

Für höhere Dosen und/oder verkürzte Applikationsintervalle konnten bisher keine reproduzierbaren positiven Effekte gezeigt werden. Außerdem bringen sie mehr akute, aber auch Langzeitnebenwirkungen mit sich und werden von den Leitlinienautoren daher nicht empfohlen (1).

Zytostatika intraperitoneal?

Die Daten zum intraperitonealen gegenüber dem klassischen intravenösen Verabreichungsweg sind nicht eindeutig. Zwar war das progressionsfreie Überleben teilweise signifikant länger, jedoch war die Toxizität bei intraperitonealer Gabe ausgeprägter (15), vor allem in Form von Entzündungen und daraus folgenden Vernarbungen im Bauchraum. Daher wird nach besser verträglichen Therapieregimen gesucht.

2018 wurde eine Phase-III-Studie zur hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) mit Cisplatin publiziert (16). Dazu wird das Zytostatikum auf etwa 41 °C erhitzt, dann bei einem operativen Eingriff mit einem speziellen Applikator in die Bauchhöhle appliziert und dort für 60 bis 90 Minuten belassen. Die höhere Temperatur soll die Penetration in das Gewebe verbessern und die Zytotoxizität steigern. Außerdem soll die Wärme an sich einen zusätzlichen zytotoxischen Effekt entfalten. Bei ähnlicher Verträglichkeit waren sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamtüberleben verbessert. Die Leitlinienautoren kritisieren allerdings die Methodik der Studie und geben daher keine Therapieempfehlung ab (1).

Neu in der Erstlinie: PARP-Inhibitoren

Inhibitoren der humanen Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP) sind eine relativ neue Arzneistoffgruppe, die einen Durchbruch in der Therapie genetisch bedingter Ovarialkarzinome brachte. 2015 wurde mit Olaparib der erste PARP-Inhibitor zugelassen. Inzwischen sind auch Niraparib und Rucaparib für diese Indikation auf dem Markt.

PARP-Enzyme werden zur Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Weil der alternative Reparaturweg über BRCA in Krebszellen mit bestimmten Mutationen nicht mehr funktioniert, kann die beschädigte DNA nicht repariert werden, wenn PARP gehemmt wird. Daraus resultieren vermehrte DNA-Schäden und die Tumorzellen sterben ab (Grafik).

2018 veröffentlichte Studienergebnisse mit Olaparib bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit BRCA1/2-Mutation zeigten, dass eine Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo substanziell verbessert (17). Liegt ein High-grade-Tumor im Stadium III oder IV vor und ist außerdem eine BCRA-Mutation nachgewiesen, folgt daher nach Ansprechen auf die platinbasierte Therapie noch eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor.

Für weitere Erhaltungstherapien gibt es dagegen bisher keine überzeugenden Daten. Während der Therapie und der Nachsorge sollte der Arzt die Lebensqualität der Frau regelmäßig beurteilen.

Zweitlinie: Zeitpunkt der Progression entscheidet

Die Mehrheit der Patientinnen erleidet ein Rezidiv. Vor allem nach dem Zeitpunkt der Progression nach Ende der initialen Therapie unterscheiden Ärzte in platinsensitive und platinresistente Redizive (Tabelle). In die Entscheidung über die weitere Therapie sollte man jedoch auch Alter, Belastbarkeit und Präferenz der Patientin, genetische Aspekte und die Art der Vortherapie einbeziehen.

Beim platinsensitiven Rezidiv ist eine Verlängerung des progressionsfreien und auch des Gesamtüberlebens das Ziel. Die Frauen erhalten eine weitere platinhaltige Chemotherapie. Als Kombinationspartner für Carboplatin kommen Gemcitabin oder Paclitaxel infrage (18, 19). Auch pegyliertes liposomales Doxorubicin kommt zum Einsatz, ist allerdings für diese Indikation nicht zugelassen. Gibt es keine Vortherapie mit einem VEGF-Inhibitor, verabreicht man zusätzlich Bevacizumab.

Zeitpunkt der Progression nach Therapieende Bezeichnung
Platinsensitives Rezidiv
≥ 12 Monate platinsensitiv
6 bis 12 Monate partiell platinsensitiv
Platinresistentes Rezidiv
≤ 6 Monate platinresistent
≤ 4 Wochen platinrefraktär
Tabelle: Klassifikation des Ovarialkarzinom-Rezidivs

Dagegen stehen bei platinresistenten Rezidiven eine möglichst gute Symptomkontrolle und der Erhalt der Lebensqualität im Vordergrund. Die Frau bekommt eine Monotherapie mit einem der folgenden Zytostatika: pegyliertes liposomales Doxorubicin, Topotecan, Gemcitabin oder wöchentlich Paclitaxel (20). Kombinations-Chemotherapien bieten keinen Vorteil. Als zielgerichtetes Arzneimittel kann die Patientin auch jetzt zusätzlich Bevacizumab erhalten (21).

PARP-Inhibitoren (Olaparib, Niraparib, Rucaparib) sind bei High-grade-Ovarialkarzinomen in der Zweitlinie als Erhaltungstherapie zugelassen, aber auch als Monotherapie, wenn nach mindestens zwei platinhaltigen Therapien der Tumor nicht mehr anspricht.

Zur Frage, ob eine erneute chirurgische Entfernung des rezidivierten Tumors sinnvoll ist, gibt es keine prospektiven Daten. Ergebnisse von retrospektiven Studien sprechen für einen Nutzen. Auch bei einer Rezidiv-Operation ist die makroskopische Komplettresektion das Ziel (1).

Die meisten Ovarialkarzinome werden in einem Stadium diagnostiziert, in dem sich der Tumor bereits ausgebreitet hat. Da eine gezielte Strahlentherapie in diesem Stadium nicht mehr sinnvoll ist und eine Bestrahlung des gesamten Abdomens mit einer nicht akzeptablen Toxizität einhergeht, spielt die Radiotherapie beim Eierstockkrebs keine große Rolle. Zur besseren Symptomkontrolle können ausgewählte Patientinnen aber von einer zusätzlichen lokalen Strahlentherapie profitieren.

Gut gefüllte Pipeline

Wie bei anderen Krebsarten spielen auch beim Ovarialkarzinom zielgerichtete Therapien eine immer größere Rolle. So befinden sich neben den zugelassenen PARP-Inhibitoren weitere Arzneistoffe in den Phasen II und III der klinischen Prüfung.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Mirvetuximab Soravtansin besteht aus einem Antikörper, der zielgerichtet an den Folatrezeptor alpha (FRα) bindet, der bei einigen Ovarialkarzinomen überexprimiert wird. An den Antikörper ist über einen Linker der potente Mitosehemmstoff DM4 gebunden, der zur Klasse der Maytansinoide gehört. Zielgerichtet in den Tumorzellen freigesetzt, entfaltet er dort selektiv seine zytotoxische Wirkung. Dieses Prinzip kommt in ähnlicher Weise beispielsweise beim Mammakarzinom (Trastuzumab Emtansin) oder beim Hodgkin-Lymphom (Brentuximab Vedotin) zum Einsatz.

In der Phase-III-Studie FORWARD I an 366 Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom zeigte sich unter Mirvetuximab Soravtansin zwar kein Vorteil beim primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben. Jedoch profitierten Frauen in der Subgruppe mit hoher FRα-Expression, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit gegenüber der Vergleichstherapie (22). Daher laufen aktuell zwei weitere Phase-III-Studien mit dieser Subgruppe (NCT04209855, NCT04296890).

Bei Trametinib handelt es sich um einen Inhibitor der Mitogen-activated extracellular signal-regulated Kinase (MEK) 1 und 2. Dieses Enzym spielt eine Rolle im MAP-Kinase-Signalweg (MAP: Mitogen-activated protein) und ist bei Low-grade-serösen Tumoren, einer eher seltenen Unterform des Ovarialkarzinoms, hochreguliert. Trametinib ist bereits beim malignen Melanom und beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom zugelassen. In einer Phase-II/III-Cross-over-Studie an 260 Patientinnen mit Eierstockkrebs war das progressionsfreie Überleben signifikant um rund acht Monate verlängert (23).

Noch nicht so weit entwickelt ist Lisavanbulin. Dieser Wirkstoff ist ein neuartiger Tumor-Checkpoint-Controller, der an die Colchicin-Bindungsstelle von Mikrotubuli bindet und so die Zellteilung inhibiert. Für den Einsatz beim Ovarialkarzinom liegen bisher allerdings nur Daten von zwölf Patientinnen aus einer Open-Label-Phase-IIa-Studie vor (NCT02895360).

Eine weitere Kinase, die beim Ovarialkarzinom eine Rolle spielen könnte, ist Wee1 (24). Adavosertib, ein Hemmstoff von Wee1, wird folglich ebenfalls für diese Indikation entwickelt. Derzeit werden Patienten für eine Phase-II-Studie rekrutiert, die den Wirkstoff unter anderem mit Olaparib vergleicht (NCT03330847).

Wie kann der Apotheker unterstützen

Für den Apotheker gibt es auch bei Frauen mit Ovarialkarzinom Möglichkeiten zur Unterstützung und Beratung. Dies beginnt schon bei der Prävention. Insbesondere ältere Frauen mit unklaren abdominalen Beschwerden sollten zur Abklärung beim Gynäkologen ermuntert werden.

Zudem kann sich der Apotheker beim Management Chemotherapie-bedingter Nebenwirkungen einbringen, Patientinnen über rehabilitative und soziale Maßnahmen informieren und Hilfsangebote vermitteln. Das umfasst psychoonkologische Angebote ebenso wie die Therapie typischer Folgeerkrankungen wie Lymphödem, Chemotherapie-induzierte Neuropathien oder Fatigue.

Hilfreich kann auch der Hinweis auf Patienten-Selbsthilfegruppen sein. In diesem Zusammenhang lohnt sich ein Blick in die Patientenleitlinie zum Eierstockkrebs, die auch in türkischer und arabischer Sprache zur Verfügung steht (25).

Mehr von Avoxa