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Vitamin D

Kritische Betrachtung

Vitamin D ist als Regulator des Calciumstoffwechsels bekannt, der die Calciumresorption aus dem Darm erhöht und den Calciumspiegel im Blut steigert. Es gilt zudem als Immunmodulator, der die angeborene Immunantwort stimuliert und das adaptive Immunsystem inhibiert.
Dieter Steinhilber
19.04.2020  08:00 Uhr

Die Gabe des »Sonnenvitamins« bei Vitamin-D-Mangel scheint die Gesamtmortalität zu reduzieren und die Immunabwehr bei akuten Infektionen zu verbessern (Abbildung 1). Obwohl der Hype groß ist: Verschiedene Studien zur Vitamin-D-Supplementierung deuten darauf hin, dass diese jedoch keine signifikanten therapeutischen Effekte bei chronischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Tumoren, Hypertonie oder kardiovaskulären und renalen Komplikationen hat.

Doch von vorn: Die Entdeckung von Vitamin D (alternative Bezeichnung: Cholecalciferol) beruhte auf der Suche nach einem Heilmittel gegen Rachitis und der Beobachtung in den 1920er- Jahren, dass bestimmte Lebensmittel wie Lebertran, Butter oder Milch beziehungsweise die Bestrahlung der Patienten mit Licht in der Lage sind, Rachitis zu heilen. Erstmals wurde die Struktur von Vitamin D2 nach dessen Isolierung 1932/1935 aufgeklärt. 1932 und 1952 kamen die ersten Vitamin-D2- beziehungsweise Vitamin-D3-Präparate auf den Markt.

Da zum Zeitpunkt der Entdeckung bereits die Vitamine A, B und C bekannt waren, wurde die antirachitische Substanz als Vitamin D bezeichnet. Die Bezeichnung Vitamin leitet sich von »Vita« für Leben und »Amin« für stickstoffhaltige Verbindungen ab.

Aus heutiger Sichtweise ist die Bezeichnung »Vitamin D« aus zwei Gründen eigentlich nicht korrekt: Vitamin D enthält keine Aminofunktion und es ist auch kein essenzieller Nahrungsbestandteil, da Vitamin D3 vom Körper unter Lichteinstrahlung aus Cholesterol synthetisiert werden kann.

Kontroverse Diskussionen

Die Biosynthese von Vitamin D3 aus Cholesterol erfolgt zunächst in der Leber, wo mithilfe der 7-Dehydrocholesterol-Reduktase das 7-Dehydrocholesterol gebildet wird (Abbildung 2). Es kommt in der Haut unter Lichteinstrahlung (UV-B) zur Ringöffnung und nachfolgend zur Bildung von Vitamin D3. Dieses Intermediat hat keinerlei Affinität zum Vitamin-D-Rezeptor und stellt daher ein Prähormon dar.

Vitamin D3 wird sodann durch die Cholecalciferol-25-Hydroxylase, einem Vertreter der Cytochrom-P450-Familie, an Position 25 hydroxyliert. Zu den CYP mit 25-Hydroxylase-Aktivität gehören CYP2R1 und CYP27A1, wobei allerdings auch CYP3A4 und CYP2J3 in der Lage sind, Vitamin D3 an Position 25 zu hydroxylieren. Die verschiedenen Vitamin-D-Spezies sind größtenteils an das Vitamin-D-bindende Protein (DBP; 85 bis 90 Prozent) und an Albumin (10 bis 15 Prozent) gebunden. Nur ein sehr geringer Anteil (<1 Prozent) liegt in der freien Form vor.

25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3, Calcifediol) stellt die Speicherform von Vitamin D dar. Klinisch wird 25(OH)D3 als Marker für den Vitamin-D-Status verwendet. Die Halbwertszeit liegt bei circa 14 Tagen. Die 25(OH)D3-Konzentrationen im Serum von Gesunden liegen bei circa 30 bis 50 ng/ml (75 bis 125 nmol/l). Konzentrationen von 10 bis 20 ng/ml (25 bis 50 nmol/l) werden als suboptimal angesehen.

Ein ausgeprägter Vitamin-D-Mangel, der mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Knochenbrüche assoziiert ist, liegt bei Konzentrationen von 5 bis 10 ng/ml vor (Tabelle 1).

Vitamin-D-Spiegel Klassifizierung Folgen
ng/ml nmol/l
< 5 < 12,5 schwerer Mangel Osteomalazie, Rachitis
5 bis 10 12,5 bis 25 ausgeprägter Mangel erhöhtes Osteoporose-Risiko
10 bis 20 25 bis 50 leichter Mangel
30 bis 50 75 bis 125 Normbereich
70 bis 150 175 bis 375 Überdosierung
> 150 > 375 Intoxikation Erbrechen, Durchfälle, Kopf- und Gelenkschmerzen, Calciumablagerungen in der Niere und den Gefäßen
Tabelle 1: Klassifizierung der Vitamin-D-Spiegel im Plasma

Ein schwerer Mangel ist bei 25(OH)D3-Plasmakonzentrationen < 5 ng/ml (12,5 nmol/l) gegeben, was die Gefahr der Rachitis und der Osteomalazie beziehungsweise Osteoporose mit sich bringt.

Der 25(OH)D3-Schwellenwert, ab dem eine Substitution mit Vitamin D3 stattfinden soll, wird kontrovers diskutiert. Konservative Angaben liegen bei < 10 ng/ml. 25(OH)D3 wird vom Körper bei Bedarf durch Hydroxylierung an der 1α-Position in die aktive Form, das 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 (1α,25(OH)2D3, Calcitriol) überführt (Abbildung 2).

Die Hydroxylierung wird von der 1α-Hydroxylase (CYP27B1) katalysiert, die ebenfalls der Cytochrom-P450-Familie angehört.

Neben Vitamin D3 spielt noch Vitamin D2 (Ergocalciferol), das durch UV-Bestrahlung von Ergosterol in Pilzen und anderen Organismen gebildet wird, eine Rolle. Es weist beim Menschen nach entsprechender Bioaktivierung etwa die gleiche Vitaminwirkstärke wie Calcitriol auf. Die Vorstufen Cholecalciferol (Vitamin D3) und Ergocalciferol (Vitamin D2) unterscheiden sich strukturell lediglich in der Seitenkette, die sich an C(17) befindet.

Komplexe Prozesse

Die meisten Vitamin-D-Effekte beziehungsweise alle genomischen Calcitriol-Wirkungen werden vom Vitamin-D-Rezeptor (VDR) vermittelt, der zur Familie der nukleären Rezeptoren gehört. Der Rezeptor pendelt zwischen dem Zytosol und dem Zellkern. Er trägt eine DNA-Bindungsdomäne und eine Ligandbindungsstelle und bildet mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Heterodimere, die unter anderem an DR-3-Responselemente in Promotoren oder Enhancern Vitamin-D-regulierter Gene binden (Abbildung 3). Es kommt zur Rekrutierung von Coaktivatoren und zur Stimulation der Transkription entsprechender Vitamin-D-Responsgene wie »Direct Repeat-Respons«-(DR3)-Elemente, bei denen die Vitamin-D-Rezeptor-Bindestelle aus sechs DNA-Basen nach einem Abstand von drei Basen wiederholt wird.

Die Bindung von 1α,25(OH)2D3 an den Rezeptor induziert eine Konformationsänderung, die zu einer veränderten Wechselwirkung mit verschiedenen interagierenden Proteinen führt und die Rekrutierung des Rezeptors an verschiedene Enhancer-Elemente im Genom induziert. Es kommt zum Austausch von Corepressoren gegen Coaktivatoren, zur Öffnung des Chromatins in der Enhancer-Region und zur Transkriptionsaktivierung der jeweiligen Gene. Insofern kann der Vitamin-D-Rezeptor als molekularer Genschalter angesehen werden, der durch 1α,25(OH)2D3 betätigt wird.

Neue Untersuchungen mittels Chromatin-Immunpräzipitation und genomweiter Sequenzierung der vom VDR gebundenen DNA ergaben über 20.000 Bindungsstellen für den VDR im humanen Genom, von denen die meisten nicht der in Abbildung 3 gezeigten Konsensussequenz entsprechen.

Es wird vermutet, dass der Vitamin-D-Rezeptor mit weiteren Transkriptionsfaktoren interagiert, was die Heterogenität der Bindestellen und den pleiotropen, stark zelltypabhängigen Charakter vieler Vitamin-D-Effekte erklärt.

Interessant ist, dass in den vorliegenden genomweiten Datensätzen von unterschiedlichen Geweben und Zellen nur 54 der rund 20.000 Bindestellen in allen untersuchten Zellen beziehungsweise Geweben vorkommen. Die Daten weisen auf eine stark zellspezifische Funktion des VDR hin.

Die transkriptomweiten Analysen ergaben ferner, dass pro Zelltyp etwa 200 bis 600 primäre Vitamin-D-Responsgene existieren und dass die Gesamtzahl der Vitamin-D-regulierten Gene insgesamt deutlich über 1000 liegt (1). Die Daten legen nahe, dass die durch Vitamin D gesteuerten physiologischen Prozesse deutlich komplexer sind als bisher angenommen.

Autokrine und parakrine Effekte

Die 1α-Hydroxylase (CYP27B1) wird in der Niere exprimiert. Neuere Ergebnisse weisen allerdings darauf hin, dass zahlreiche weitere Zelltypen wie Keratinozyten, Leukozyten und verschiedene Gewebe wie Brust, Kolon, Pankreas oder Prostata bei Bedarf das Enzym hochregulieren können und in der Lage sind, Calcitriol zu produzieren, sodass ein beträchtlicher Teil des Calcitriols extrarenal und lokal synthetisiert wird (2).

Die Plasmakonzentration von Calcitriol ist circa 1000-fach niedriger als die der Vorstufe 25(OH)D3 und ist für viele endokrine Vitamin-D-Effekte nicht ausreichend. Die Daten legen nahe, dass verschiedene Vitamin-D-Effekte durch die bedarfsinduzierte lokale Bildung von Calcitriol durch die 1α-Hydroxylase (CYP27B1) und die damit verbundenen lokal erhöhten Calcitriol-Konzentrationen zustande kommen. Es ist daher davon auszugehen, dass vor allem autokrine und parakrine Effekte von großer Bedeutung sind und dass endokrine Effekte eher eine untergeordnete Rolle spielen.

Unter autokrinen Effekten versteht man, dass das von einer Zelle synthetisierte Hormon in derselben Zelle seine Wirkung entfaltet. Das bedeutet beispielsweise, dass ein Monozyt bei Bedarf Calcitriol herstellt, das umgehend an den Vitamin-D-Rezeptor im Monozyten gebunden wird und seine Wirkung entfaltet. Parakrin bedeutet, dass bestimmte Zellen ein Hormon produzieren und dieses Hormon dann in benachbarten Zellen entsprechende Effekte auslöst. Bei der parakrinen Sekretion werden die Sekretionsprodukte direkt in das Interstitium der Zellen in der unmittelbaren Umgebung und nicht – wie bei der endokrinen Sekretion – in das Blut und seine Zielzellen abgegeben, sodass primär eine lokale Wirkung entsteht.

Calcitriol wird ferner durch Hydroxylierung an Position 24 durch die 24-Hydroxylase (CYP24A1) inaktiviert. Das Enzym wird durch Calcitriol hochreguliert, sodass es durch diesen Regelkreis zur Limitierung von Vitamin-D-Effekten kommt.

Calcitriol steigert die Calciumresorption im Darm und die Rückresorption in der Niere durch die Induktion von Calciumtransportern und Calcium-bindenden Proteinen. Ferner erhöht 1α,25(OH)2D3 die Osteoklasten-Tätigkeit im Knochen. Zusammen mit Parathormon (Parathyrin) und Calcitonin regelt es die Calciumkonzentration im Blut, wobei 1α,25(OH)2D3 und Parathormon den Blutspiegel des Calciums erhöhen und Calcitonin den Blutspiegel senkt. Parathormon steigert den Calciumblutspiegel über die Freisetzung von Calcium aus dem Knochen und über die Steigerung der Rückresorption in der Niere. Bei Gabe von Calcium und Vitamin D3 kommt es zum Calciumeinbau in Knochen.

Die Überdosierung von Vitamin D führt zu Hypercalciämien. Als klinische Symptome treten Erbrechen, Durchfälle, Kopf- und Gelenkschmerzen auf. Die erhöhte Calciumkonzentration führt dann zu Calciumablagerungen in der Niere und den Gefäßen.

Die Wirkungen auf den Calcium- und Knochenstoffwechsel werden als die »klassischen« Vitamin-D-Effekte bezeichnet.

In experimentellen Arbeiten konnten zahlreiche Effekte auf kardiale, renale, neuronale oder muskuläre Funktionen nachgewiesen werden, die als pleiotrope beziehungsweise »nicht klassische« Vitamin-D-Effekte bezeichnet werden. Allerdings wurden für die Studien häufig Calcitriol-Konzentrationen verwendet, die weit über den physiologischen Plasmakonzentrationen liegen.

Die am besten charakterisierte nicht klassische Funktion von Vitamin D ist die als Immunmodulator (3, 4). Vitamin D stimuliert das angeborene Immunsystem, während es das adaptive Immunsystem inhibiert (Abbildung 4).

Es stärkt die antimikrobielle Aktivität von Phagozyten, induziert die Expression antimikrobieller Peptide wie Cathelicidin sowie die Monozyten-Makrophagen-Differenzierung. Es hemmt die Synthese inflammatorischer Zytokine wie Interleukin IL-6, IL-12 oder TNFα. Ferner induziert Vitamin D bei T-Lymphozyten einen Th1- zu Th2-Shift, was mit einer Hemmung der adaptiven Immunantwort in Zusammenhang steht (2).

Die Stimulation der angeborenen Immunantwort durch Vitamin D und die damit verknüpfte Verbesserung der antimikrobiellen Aktivität von Phagozyten ist eine naheliegende Erklärung für die beobachtete Verbesserung der Infektabwehr bei Vitamin-D-Supplementierung.

Wann supplementieren?

Ein stark ausgeprägter Vitamin-D-Mangel, der mit Störungen des Knochenstoffwechsels und mit Rachitis einhergeht, lässt sich durch Supplementierung mit Vitamin D beheben. Voraussetzung ist allerdings, dass keine Defekte des Vitamin-D-Rezeptors oder von weiteren, an der Vitamin-D-Aktivierung beteiligten Genen vorliegen. In der Regel wird das Prohormon Vitamin D3 appliziert, das in der Leber in die Speicherform, das 25(OH)D3, umgewandelt wird und dann vom Organismus bei Bedarf in die aktive Form Calcitriol transformiert wird.

Calcitriol selbst wird systemisch aufgrund seiner geringen therapeutischen Breite nur selten eingesetzt. Topisch wird es hingegen sehr erfolgreich bei der Psoriasis-Therapie verwendet. Für die topische Therapie ist Vitamin D3 als Prohormon wiederum ungeeignet, da es zu keiner ausreichenden Bioaktivierung lokal an der Haut kommt.

Die immunmodulatorischen beziehungsweise nicht klassischen physiologischen Effekte von Vitamin D3 legten nahe, dass der Vitamin-D-Einsatz nicht nur bei Osteoporose und Rachitis, sondern auch bei anderen Erkrankungen seine Berechtigung haben könnte.

Beobachtungsstudien, in denen der Vitamin-D-Status bei verschiedenen Erkrankungen untersucht wurde, fanden eine Beziehung zwischen einem Mangel und dem vermehrten Auftreten chronischer Erkrankungen wie Diabetes, Tumoren, Hypertonie, kardiovaskuläre und renale Komplikationen oder von Infektionskrankheiten (5).

Die Ergebnisse aus den Beobachtungsstudien lassen allerdings die Frage unbeantwortet, ob die niedrigen Vitamin-D-Spiegel bei den genannten Erkrankungen lediglich eine Folge der Erkrankungen sind oder ob ein kausaler Zusammenhang zwischen einem Vitamin-D-Mangel und der Inzidenz der Erkrankungen besteht.

Letzteres würde bedeuten, dass sich durch Vitamin-D-Supplementierung bei Vitamin-D-defizienten Patienten bei den genannten Erkrankungen ein therapeutischer Effekt erzielen lässt. Der systematische Review zahlreicher Studien und Metaanalysen ergab allerdings keinen eindeutigen Beweis dafür, dass die Supplementierung einen solchen therapeutischen Effekt bei kardiovaskulären Erkrankungen, Adipositas, Diabetes oder verschiedenen Krebserkrankungen hat (5, 6).

Zu einem ähnlichen Ergebnis kam die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) in ihrer Stellungnahme bereits aus dem Jahr 2011. Eine kürzlich publizierte Analyse der vorliegenden Studien und Metaanalysen ergab, dass Vitamin-D-Supplementierung die Gesamtmortalität senken kann (5). Dies könnte damit zusammenhängen, dass Vitamin D aufgrund seiner immunmodulatorischen Eigenschaften die Widerstandskraft gegen akute Infektionen der Atemwege erhöht, was sich positiv auf die Mortalität älterer multimorbider Patienten auswirkt (5).

Interindividuelle Unterschiede

Der Vitamin-D-Stoffwechsel reguliert zahlreiche physiologische Prozesse wie die Differenzierung von Keratinozyten und Leukozyten oder die Regulation von Immunprozessen. Die verschiedenen Calcitriol-Effekte lassen sich auf zellulärer Ebene eindrücklich experimentell nachweisen. Somit stellt sich natürlich die Frage, warum sich die gute Wirksamkeit von Calcitriol in verschiedenen zellulären Modellen nicht in den klinischen Ergebnissen der Supplementierung widerspiegelt.

Die Antwort liegt höchstwahrscheinschlich im autokrinen und parakrinen Charakter von Vitamin D. Die Vorstufe 25(OH)D3 liegt in etwa 1000-fach höherer Konzentration im Plasma vor als die aktive Form Calcitriol (circa 100 pM). Die sehr niedrige Calcitriol-Konzentration dürfte für die meisten physiologischen Effekte von Vitamin D nicht ausreichen (Abbildung 5).

Die ubiquitäre, induzierbare Expression der 1α-Hydroxylase legt nahe, dass Calcitriol bei Bedarf in verschiedenen Geweben oder Zellen wie Monozyten lokal synthetisiert wird und seine entsprechenden Wirkungen autokrin und parakrin entfaltet. Dies erklärt auch, warum Vitamin D ganz unterschiedliche physiologische Prozesse wie den Calciumstoffwechsel, die Zelldifferenzierung oder Immunreaktionen voneinander unabhängig steuern kann. Dabei dient 25(OH)D3 als Reservoir für die lokale Calcitriol-Biosynthese (Abbildung 5).

Die Supplementierung mit Vitamin D3 in niedrigen und mittleren Dosierungen wirkt sich daher kaum auf die Calcitriol-Biosynthese aus, es sei denn, es besteht ein ausgeprägter Vitamin-D-Mangel. Der Einsatz hoher Dosierungen zur gezielten Immunmodulation oder Induktion der Zelldifferenzierung, zum Beispiel bei myeloischen Leukämien, ist aber durch die damit verbundene Hypercalciämie begrenzt.

Interessanterweise gibt es ausgeprägte interindividuelle Unterschiede in der Vitamin-D-Antwort. Dies ist darauf zurückzuführen, dass neben dem Vitamin-D-Rezeptor noch zahlreiche weitere Proteine an der Vitamin-D-Antwort beteiligt sind. Ferner wurde festgestellt, dass das Profil und die Intensität der ausgelösten Effekte, beispielsweise die Immunmodulation oder die Steuerung des Calciumstoffwechsels, von Patient zu Patient unterschiedlich sind.

Daher ist davon auszugehen, dass einige Patienten von der immunmodulierenden Wirkung oder den weiteren nicht klassischen Effekten des Vitamins D profitieren, andere nicht. Um die entsprechenden Patienten zu identifizieren, die von einer Supplementierung profitieren, und um die richtige Dosierung zu ermitteln, wurde vorgeschlagen, neben der Messung des 25(OH)D3-Spiegels einen personifizierten Vitamin-D-Responsindex einzuführen (7).

Eine alternative Strategie wäre die Messung von 24,25(OH)2D3, welches aus 25(OH)D3 durch die 24-Hydroxylase gebildet wird. Dieses Enzym wird bei hoher Vitamin-D-Zufuhr induziert und dient dem Vitamin-D-Abbau. Die Messung von 24,25(OH)2D3 könnte daher als Indikator für die Vitamin-D-Versorgung des Organismus dienen.

Solange das nicht geschieht, ist es – allemal angesichts der Gefahren bei Über- und Hochdosierung wie Hypercalciämie, Sturzrisiko bei Senioren oder Nierenschaden – sinnvoll, sich an den Richtwerten der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) zu orientieren. Für Kinder ab einem Jahr und Erwachsene aller Altersgruppen wird ein täglicher Bedarf von 20 µg Vitamin D angegeben, was 800 Internationalen Einheiten (IE) entspricht (1 μg = 40 IE).

Es ist davon auszugehen, dass circa 2 bis 4 µg Vitamin D über die Ernährung mit den üblichen Nahrungsmitteln zugeführt werden und dass in der Regel der restliche Vitamin-D-Bedarf bei ausreichender endogener Synthese von Vitamin D durch regelmäßigen Aufenthalt im Freien in den sonnenreichen Monaten des Jahres gedeckt werden kann (Abbildung 6).

Bei fehlender endogener Synthese empfiehlt die DGE bei Säuglingen unter einem Jahr die tägliche Zufuhr von 10 µg (400 IE) Vitamin D, ab einem Alter über einem Jahr 20 µg (800 IE).

Die Angaben, ab welchen Plasma-25(OH)D3-Spiegeln eine Supplementierung erfolgen sollte, sind widersprüchlich und variieren von 10 bis 30 ng/ml. Die tägliche Einnahme von 600 bis 800 IE Vitamin D führt in der Regel zu 25(OH)D3-Spiegeln, die deutlich über 20 ng/ml (50 nmol/l) liegen (8). Dosierungen bis 4000 IE täglich werden vom »Institute of Medicine« und der »Endocrine Society« als sicher eingestuft, das heißt, dass davon ausgegangen wird, dass bei dieser Dosierung noch keine toxischen Effekte auftreten (3).

Eine Alternative zur täglichen Einnahme besteht in der einmal wöchentlichen Gabe von 10.000 bis 20.000 IE Vitamin D. Die Einnahme sollte postprandial erfolgen. Bei einem ausgeprägten Vitamin-D-Mangel werden höhere Dosierungen verwendet, allerdings sollte der Vitamin-D-Status dann regelmäßig überprüft und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Beispielsweise scheinen Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen einen höheren Vitamin-D-Bedarf aufzuweisen. Als Supplementierungsschema bei Erwachsenen mit Vitamin-D-Mangel wurde beispielsweise die wöchentliche Gabe von 50.000 IE Vitamin D3 oder die tägliche Gabe von 6000 IE acht Wochen lang vorgeschlagen, bis ein Vitamin-D-Spiegel von 30 ng/ml erreicht wird und danach eine Erhaltungstherapie mit 1500 bis 2000 IE pro Tag (11).

In seiner Leitlinie von 2017 empfiehlt der Dachverband der osteologischen Gesellschaften (DVO) zur Osteoporose-Prophylaxe die Sicherstellung der Zufuhr einer ausreichenden Menge an Calcium (1000 mg/Tag) und Vitamin D (800 IE/Tag) mit der Ernährung. Supplemente sollten dann eingenommen werden, wenn diese Menge nicht sicher erreicht werden kann. Die isolierte Zufuhr von Vitamin D wird nicht empfohlen (9).

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