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Viren, Bakterien und Parasiten

Krebs ist auch eine Infektionskrankheit

Die Evidenz lässt keine Zweifel zu: Krebs wird auch durch Viren, Bakterien und einige Parasiten hervorgerufen. Sind die infektiösen Agenzien bekannt, eröffnen sich zwei unmittelbare Handlungsoptionen: Vorsorge und/oder Therapie sind möglich. Denn die Zeitspanne zwischen der Infektion und der malignen Transformation ist teils sehr groß und die Infektionen lassen sich in der Regel früh gut diagnostizieren.
Theo Dingermann
26.04.2020  08:00 Uhr

Dass rotes Fleisch und teilweise auch Milch bei einigen Gesundheitsexperten schlecht wegkommen, ist nicht neu. Gerade der übermäßige Verzehr von rotem Fleisch soll ein Krebsrisiko darstellen. Das lässt sich zumindest grob aus epidemiologischen Studien ableiten. Hypothesen zum Wirkmechanismus blieben jedoch weitgehend unbefriedigend.

In diese Diskussion mischte sich nun ein wissenschaftliches Schwergewicht ein: der deutsche Nobelpreisträger Professor Harald zur Hausen. Er legte bei einer Pressekonferenz im Februar 2019 Indizien vor, die belegen sollen, dass sogenannte Bovine Meat and Milk Factors (BMMF) durch den Verzehr von Milch und Rindfleisch übertragen werden können. BMMF sind kleine, einzelsträngige ringförmige DNA-Elemente, die große Ähnlichkeit mit den Sequenzen spezifischer bakterieller Plasmide aufweisen.

Mehr als 100 dieser BMMF wurden bereits isoliert. Alle haben – unabhängig von anderen vorhandenen Genen – jeweils ein Gen für das zur eigenen Vervielfältigung notwendige »Rep«-Protein (Replikations-Initiator-Protein). Die meisten BMMF weisen eine Ähnlichkeit zu Plasmiden von Acinetobacter baumannii auf. Es wurden aber auch BMMF isoliert, die Ähnlichkeiten mit dem Erbgut bestimmter Viren erkennen lassen (7).

Werden BMMF durch den Verzehr von Milch und Fleisch aufgenommen, induzieren sie in bestimmten Geweben (Darm, Brust) eine chronisch-entzündliche Reaktion, in deren Verlauf reaktive Sauerstoffverbindungen produziert werden, die die Entstehung von Erbgutveränderungen begünstigen können. Ein Tumor soll erst Jahrzehnte nach der eigentlichen Infektion entstehen (8). BMMF sollen hierbei indirekt karzinogen wirken. Dies bedeutet, dass sie nicht direkt in krebsfördernde molekulare Prozesse der Zelle eingreifen, sondern eine entzündliche und somit indirekt krebsfördernde Umgebung schaffen. Laut zur Hausen könnten mindestens hinter jedem zehnten Krebsfall in Deutschland BMMF stecken.

Von der These zum Beweis

Diese These ist heftig umstritten. Doch zur Hausen ist nicht irgendein Experte. Dass Viren Krebs beim Menschen auslösen können, hat kein anderer so klar gezeigt wie er.

Viele Jahre lang kämpfte der ehemalige Direktor des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) gegen die Auffassung des wissenschaftlichen Establishments für seine Theorie, dass bestimmte Papillomavirus-Typen Krebs verursachen. Obwohl die Evidenz überwältigend war, da in praktisch jeder Probe bestimmter Tumorerkrankungen humane Papillomaviren (HPV) nachweisbar waren, waren es erst die bemerkenswerten Erfolge der Impfung gegen HPV, die seine Außenseitertheorie so eindrücklich bestätigten.

Eine kürzlich publizierte Metaanalyse quantifiziert den Erfolg dieser präventiven Maßnahme für die entwickelten Länder (6). Insgesamt wurden Daten von mehr als 60 Millionen Personen über acht Jahre hinweg ausgewertet. Wie erwartet gingen die Infektionen mit den HPV-Typen 16 und 18, die für 70 Prozent der Gebärmutterhals-Krebserkrankungen (Zervixkarzinom) verantwortlich gemacht werden, durch die Impfung signifikant zurück. Bei weiblichen Jugendlichen von 13 bis 19 Jahren betrug der Rückgang innerhalb von fünf bis acht Jahren nach der Impfung in Ländern mit ambitionierten Impfprogrammen 83 Prozent. Bei Frauen im Alter von 20 bis 24 Jahren betrug der Rückgang 66 Prozent. Zudem gingen die Inzidenzen anogenitaler Warzen bei Jugendlichen im Alter von 15 bis 19 Jahren geschlechtsunabhängig um 86 sowie 88 Prozent zurück. CIN2+-Läsionen (CIN: zervikale intraepitheliale Neoplasie) wurden bei weiblichen Teenies im Alter von 15 bis 19 Jahren um 57 Prozent seltener diagnostiziert (6).

Bislang sieht man die positiven Signale »nur« bei den Präkanzerosen und Genitalwarzen. Für eine Beurteilung, wie sich der Impferfolg exakt auf die Tumoren auswirkt, ist es noch zu früh.

Im Mai 2018 kündigte der Generaldirektor der Weltgesundheitsorganisation einen weltweiten Vorstoß zur Eliminierung des Zervixkarzinoms an. Um das zu erreichen, sollten bis zum Jahr 2030 90 Prozent der Mädchen bis zum Alter von 15 Jahren gegen HPV geimpft sein, 70 Prozent der Frauen sollten zweimal in ihrem Leben auf Präkanzerosen hin untersucht worden sein und die Compliance-Rate bei einer Tumortherapie sollte bei 90 Prozent liegen (www.pharmazeutische-zeitung.de/so-koennte-gebaermutterhalskrebs-eliminiert-werden-115658).

2,2 Millionen Tumore durch Infektionen

Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass 15,4 Prozent aller Krebserkrankungen auf Infektionen zurückzuführen sind. Das bedeutet, dass weltweit 2,2 Millionen Krebserkrankungen durch Viren, Bakterien oder Parasiten (mit)verursacht werden. Das wiederum heißt, dass Krebsarten, die auf Infektionen zurückzuführen sind, weltweit mit einer höheren Inzidenz auftreten als jede einzelne Krebsart (12).

Elf Krankheitserreger wurden von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) als krebserregend für den Menschen eingestuft (Tabelle 1) (2). Nach dem Bakterium Helicobacter pylori (weltweit assoziiert mit 770.000 Krebserkrankungen) dominieren vier Viren: das humane Papilloma-Virus (assoziiert mit 640.000 Erkrankungen), das Hepatitis-B-Virus (HBV, assoziiert mit 420.000 Erkrankungen), das Hepatitis-C-Virus (HCV, assoziiert mit 170.000 Erkrankungen) und das Epstein-Barr-Virus (EBV, assoziiert mit 120.000 Erkrankungen).

Erreger Ausgelöste Karzinomarten
Bakterien
Helicobacter pylori Magenkarzinom (GNCA), MALT-Lymphom, Gallenblasenkarzinom
DNA-Viren
Epstein-Barr-Virus Burkitt-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, nasopharyngeale Karzinome
Hepatitis-B-Virus (HBV) hepatozelluläres Karzinom (HCC), Gallengangkarzinom
Humane Papilloma-Viren (HPV) Zervix- und Vaginalkarzinome, Peniskarzinom, Analkarzinom, Karzinome im Mundbereich, nicht-melanozytärer Hautkrebs
Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) Kaposi-Sarkom, maligne Lymphome
Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) Merkelzellkarzinomen (MCC)
RNA-Viren
Hepatitis-C-Virus (HCV) hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Humanes T-lymphotropes Virus 1 (HTLV-1) T-Zell-Leukämie
Parasiten
Opisthorchis viverrini. Clonorchis sinensis Gallengangkarzinom
Schistosoma haematobium Blasenkarzinom
Tabelle 1: Von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) als krebserregend für den Menschen eingestufte Erreger (2); GNCA: gastric noncardia adenocarcinoma

Viren als Auslöser von Tumoren

Ein aktuelles Bild der Krebsinduktion durch Viren lässt sich aus Daten ableiten, die im »Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes«-Projekt (PCAWG; www.nature.com/collections/afdejfafdb), einer Initiative des »International Cancer Genome Consortium« (ICGC), erarbeitet wurden (12). Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) hatten das Erbgut von mehr als 2600 Tumorproben, die von Patienten mit 38 verschiedenen Krebsarten stammten, systematisch nach Spuren von Viren durchsucht. In 13 Prozent der Gewebeproben wurden sie fündig. Dabei entschlüsselte das Forscherteam, das von Professor Dr. Peter Lichter vom DKFZ geleitet wurde, teilweise auch Mechanismen, über die die Erreger krebsfördernde Mutationen im Erbgut auslösen.

In 382 Genom- und 68 Transkriptom-Datensätzen wurden Viren nachgewiesen. Insgesamt entdeckte das DFKZ-Team bei 356 Krebspatienten Spuren von 23 verschiedenen Virusarten.

Erwartungsgemäß wurden die Vertreter der gut bekannten Onkoviren am häufigsten gefunden. In 329 von 389 Tumoren (85 Prozent) ließen sich EBV, HBV, HPV 16 und 18 und in selteneren Fällen auch Cytomegalie-Viren (CMV) nachweisen.

  • EBV-DNA fand man in 145 Proben (5,5 Prozent). EBV ist als Verursacher zahlreicher Krebsarten, insbesondere von Lymphomen, aber auch Tumoren des Magens und des Nasen-Rachen-Raums, bekannt. Damit scheint EBV der bedeutendste virale Auslöser einer Tumorerkrankung zu sein. Dabei können sehr unterschiedliche Tumoren entstehen.
  • HBV ließ sich in 67 Proben (2,5 Prozent) nachweisen. Wie erwartet, handelte es sich fast immer um Leberkrebs.
  • HPV 16 und 18 wurden in RNA- und DNA-Proben, meist aus Gebärmutterhals- oder Hals-Rachen-Tumoren, gefunden. Dass in diesen Fällen auch virale RNA identifiziert wurde, ist nicht überraschend. Anders als bei anderen Viren wird das virale Genom der Papilloma-Viren permanent exprimiert. Als Folge werden die viralen Onkogene stetig in Onkoproteine umgeschrieben, die für das Tumorwachstum essenziell sind.
  • Bei wenigen Fällen von Magenkrebs fanden die Wissenschaftler auch CMV.

Trotz der sorgfältigen bioinformatischen Analyse konnte das Heidelberger Team keine bislang unbekannten Viren aufspüren.

Mechanismen meist nicht geklärt

Wie genau Viren Krebs auslösen, ist nur teilweise geklärt. Bekannt ist, dass eine chronische Entzündung zu Veränderungen im Erbgut der Zellen führen kann. Aber die Erreger können auch direkt an der Krebsentstehung beteiligt sein. So sind Viren beispielsweise in der Lage, das Protein p53 zu hemmen, das normalerweise als sogenannter Tumorsuppressor wirkt.

In kaum einem Fall ist die Infektion der alleinige Auslöser für die Entstehung eines Tumors. Nachdem sich eine chronische Entzündung manifestiert hat, kommt es in seltenen Fällen nach Jahren oder sogar Jahrzehnten zur onkogenen Transformation einer Zelle.

Nur etwa eine von 100 potenziell krebsauslösenden Infektionen führt tatsächlich zu einer Krebserkrankung. Dann jedoch ist die Selektion für diese Zelle so hoch, dass die Katastrophe eingetreten ist.

Epstein-Barr-Virus: Bei durch EBV verursachten Tumoren ist das antivirale Abwehrsystem des Patienten durch Mutationen in APOBEC (Apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide), einer in der Evolution stark konservierten Cytidin-Deaminase, beeinträchtigt. Auch Mutationen durch Insertion von Teilen viraler Genome spielen bei EBV, aber auch beim Adeno-assoziierten Virus-2 (AAV2) eine wichtige Rolle für die Tumorentstehung. Integrationen am TERT-Promotor, der die Aktivität der Telomerase kontrolliert, können besonders effektiv eine maligne Transformation bewirken.

Hepatitis-B-Virus: Zu den direkten onkogenen Effekten von HBV gehören die Integration in das Wirtsgenom, die zu Deletionen, Genaktivierungen, Translokationen, zur Produktion von Fusionstranskripten und zu einer generalisierten genomischen Instabilität führt. Zudem erzeugen chronische Entzündungen und eine Vielzahl von Wirtskomponenten ein für das Tumorwachstum günstiges Milieu. In den letzten Jahren wurden viele verschiedene Signalwege und Schlüssel-Gene identifiziert, die an der Tumorprogression beteiligt sind.

Hepatitis-C-Virus: Gegenwärtig gibt es noch keinerlei Vorstellung von den molekularen Mechanismen der Hepatokarzinogenese im Zusammenhang mit einer HCV-Infektion. Im Gegensatz zu HBV hat das Hepatitis-C-Virus keine Reverse Transkriptase und kann sich nicht in das humane Genom integrieren. In hepatozellulären Karzinomen von HCV-positiven Patienten wurden aber tatsächlich replizierende HCV-Sequenzen gefunden.

Humane Papilloma-Viren: HPV bilden eine Gruppe von DNA-Viren, die mittlerweile in mehr als 100 verschiedene Typen eingeteilt werden. Zu den onkogenen (high-risk) Subtypen gehören die HP-Viren 16 und 18 als die häufigsten Vertreter. 75 Prozent der Zervixkarzinome werden von diesen beiden Subtypen verursacht, wobei HPV 16 für etwa 56 Prozent und HPV 18 für etwa 19 Prozent verantwortlich sind. HPV infizieren Epithelzellen der Haut und verschiedener Schleimhäute und können darin ein unkontrolliertes tumorartiges Wachstum hervorrufen. Einige Genprodukte der Viren, vor allem die Produkte der E6- und E7-Gene, verhindern den programmierten Zelltod und machen eine Reparatur des DNA-Doppelstrangs unmöglich.

Bakterien als Krebsauslöser

Bis auf wenige Ausnahmen standen Bakterien bisher nicht so sehr als Krebsauslöser im Fokus. Zwischenzeitlich sind jedoch mehrere Bakterien identifiziert, die mit bestimmten Tumoren in Verbindung gebracht werden – entweder mit deren Entstehung oder als opportunistische Tumorbegleiter (Tabelle 2). Einige Beispiele werden hier etwas näher betrachtet.

Helicobacter pylori: Das bekannteste dieser Bakterien ist Helicobacter pylori, der stärkste bekannte Risikofaktor für Magenkrebs (11).

Mit Tumoren assoziierte Bakterien Rolle im Tumorgeschehen
Lungenkarzinom
Streptococcus mitis / Staphylococcus epidermis / Bacillus sp. opportunistischer Tumor-Begleiter
Mycoplasma sp. / Chlamydophila pneumonia Verursacher von Tumoren
Pankreaskarzinom
Robinsoniella peoriensis / Pedioccoccus acidilactici / Leuconostoc lactis / Leuconostoc mesenteroides opportunistischer Tumor-Begleiter
Mammakarzinom
Staphylococcus epidermidis / Mycoplasma sp. opportunistischer Tumor-Begleiter
Mundhöhlenkarzinom
Ralstonia insidiosa / Fusobacterium naviforme / Prevotella sp. opportunistischer Tumor-Begleiter
Gallenblasenkarzinom
Salmonella typhi
Helicobacter pylori
Helicobacter hepaticus
Helicobacter bilis Verursacher von Tumoren
MALT-Lymphome
Chlamydia pneumonia / Chlamydia trachomatis / Chlamydia psittaci Verursacher von Tumoren
MALT-Lymphome der okulären Adnexe
Chlamydia psittaci Verursacher von Tumoren
Ovarialkarzinom
Chlamydia trachomatis opportunistischer Tumor-Begleiter
Mycoplasma sp. Verursacher von Tumoren
Kolorektalkarzinom
Streptococcus gallolyticus Verursacher von Tumoren
Fusobacterium nucleatum Verursacher von Tumoren oder opportunistischer Tumor-Begleiter
Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium perfoetens / Faecalibacterium sp. / Roseburia sp. / Escherichia coli / Citrobacter sp. / Helicobacter pylori / Mycoplasma opportunistischer Tumor-Begleiter
Tabelle 2: Mit Tumoren assoziierte Bakterien: Verursacher von Tumoren oder opportunistische Tumor-Begleiter (5)

In gewisser Hinsicht gleicht die Geschichte der Entdeckung der onkogenen Relevanz von H. pylori der von HPV. Dieses Bakterium wurde erstmal 1983 von Barry Marshall und John Robin Warren beschrieben. Jedoch nahm die medizinische Welt ihre Entdeckung lange nicht ernst. Erst 1989 kam es zum Durchbruch, als man realisierte, dass das Bakterium für die Entstehung von Magengeschwüren und in der Folge auch von Magenkrebs verantwortlich war. Im Dezember 2005 erhielten Warren und Marshall für ihre Arbeiten den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Auch für H. pylori ist typisch, dass nur eine kleine Minderheit der Infizierten ein Magenkarzinom oder präkanzeröse Magenläsionen entwickelt. Die Gründe sind auch hier weitgehend unbekannt. Darüber hinaus wird das Bakterium mit einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung gebracht. Und schließlich stützen neuere Daten die Hypothese, dass H. pylori mit einem leicht erhöhten Risiko für Darmkrebs assoziiert ist (9).

Salmonella typhi: Chronische mikrobielle Infektionen und/oder ihr Trägerstatus sind mit bestimmten Krebsarten assoziiert. Aus rund 1000 Gewebeproben von Menschen mit Gallenblasenkarzinomen, mit Gallensteinleiden und ohne Gallenwegspathologie wurden aerobe Kulturen angelegt. Salmonella typhi und S. paratyphi-A konnten bei Krebspatienten in einer signifikant höheren Zahl (P < 0,05) nachgewiesen werden als bei benignen Gallensteinleiden und bei der Kontrollgruppe.

Dies könnte darauf hindeuten, dass der Nachweis von Typhus-Erregern und deren Eradikation die Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen verringern könnte (10).

Streptococcus gallolyticus: Gewisse Darmbakterien scheinen das Krebsrisiko auch in extra-intestinalen Organen, darunter dem Duodenum, der Gallenblase, der Bauchspeicheldrüse, den Eierstöcken, der Gebärmutter, Lunge oder des hämatopoetischen Systems, zu beeinflussen (1). Einer der bakteriellen Erreger, der regelmäßig mit einem kolorektalen Karzinom (CRC) assoziiert ist, ist Streptococcus gallolyticus. Dieser ist bei 2,5 bis 15 Prozent der Bevölkerung in der normalen Darmflora vorhanden. Zum Teil korreliert dies mit entzündlichen Darmerkrankungen oder bösartigen/prämalignen Tumorläsionen. Daraus wird geschlossen, dass das karzinogene Potenzial von S. gallolyticus höchstwahrscheinlich ein Ausbreitungsfaktor für prämaligne Gewebe ist. Tatsächlich wird erwogen, die Identifizierung von S. gallolyticus-DNA oder von Antikörpern gegen das Bakterium bei Hochrisikogruppen zur Früherkennung von kolorektalen Karzinomen heranzuziehen (1).

Fusobacterium nucleatum: Analysiert man Darmkrebsproben auf das Vorhandensein bakterieller DNA, findet man immer wieder das Bakterium Fusobacterium nucleatum. Erstaunlicherweise bleibt die Besiedlung menschlicher CRC mit Fusobacterien und ihrem assoziierten Mikrobiom – einschließlich Bacteroides, Selenomonas und Prevotella-Spezies – selbst in distalen Metastasen erhalten. Auch in Xenotransplantaten menschlicher primärer kolorektaler Adenokarzinome in der Maus bleibt die spezifische Besiedlung erhalten.

Behandelt man diese Mäuse mit dem Antibiotikum Metronidazol, werden nicht nur die Bakterien eliminiert, sondern auch die Krebszellproliferation und das allgemeine Tumorwachstum reduziert. Diese Beobachtungen sprechen für die weitere Untersuchung antimikrobieller Interventionen als mögliche Behandlung von Patienten mit Fusobakterien-assoziiertem Kolorektalkarzinom (3).

Chlamydia pneumoniae: Dieser gramnegative Bazillus und obligat intrazelluläre Parasit verursacht bei mehr als 50 Prozent der Erwachsenen Atemwegsinfektionen. Die Beziehung zwischen C. pneumoniae und Lungenkrebs wird seit rund zehn Jahren mit klinischen und Laborforschungsmethoden untersucht, aber die Ergebnisse sind uneinheitlich. In einer Metaanalyse bereits veröffentlichter Daten kamen die Autoren zu dem Schluss, dass ein Dosis-Wirkungs-Effekt zwischen dem IgA-Antikörpertiter (serologische Kriterien für eine chronische Infektion) und einem Lungenkrebsrisiko möglich sein könnte (13). Dabei scheint ein höherer IgA-Antikörpertiter ein positiver Prädiktor für das Lungenkrebsrisiko zu sein.

Parasiten als Krebsauslöser

Parasiten als Auslöser von Tumorerkrankungen spielen in unseren Breiten keine Rolle, da sie hier nicht vorkommen. Im Nordosten Thailands sowie in vielen Gebieten Südostasiens sind jedoch die Leberegel Opisthorchis viverrini und Clonorchis sinensis, Gattung Opisthorchis, endemisch. In bestimmten Gebieten korreliert die Prävalenz der Infektion mit den Leberegeln mit der Inzidenz des Gallengangkarzinoms; mehrere Fall-Kontroll-Studien zeigten ein hohes Risiko für diesen Krebs (4).

Der Wurm Schistosoma haematobium ist in den meisten Ländern Afrikas und des östlichen Mittelmeerraums endemisch. Es gilt als erwiesen, dass eine Infektion Harnblasenkrebs verursachen kann.

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