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Covid-19

Kombitherapie wird der Schlüssel zum Erfolg sein

»Infektionen mit HIV und Hepatitis-C-Viren bekommen wir nur in den Griff, wenn wir Arzneistoffe mit verschiedenen Angriffspunkten kombinieren. Beim Coronavirus wird dies auch so sein«, meint der Pharmazieprofessor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz. Beim pharmacon@home gab er einen Überblick der wichtigsten Targets und seine Einschätzung, welche Wirkstoffe wirkliche »Game Changer« werden könnten.
Brigitte M. Gensthaler
Daniela Hüttemann
13.06.2020  11:10 Uhr

Viren haben keinen eigenen Stoffwechsel, sondern nutzen den ihrer Wirtszellen. Um diese nicht zu schädigen, versucht man, therapeutisch vorrangig virusspezifische Targets zu adressieren, erklärte Schubert-Zsilavecz im letzten Vortrag des digitalen Formats pharmacon@home am Freitagabend. Dazu muss man das Virus genauestens kennen.

Seiner Einschätzung nach sind die Kandidaten, die intrazellulär die Virusvermehrung hemmen, am vielversprechendsten, doch lohne es sich, den gesamten Zyklus vom Andocken an die Wirtszelle bis zur Freisetzung der neuen Viren genauestens zu untersuchen. »Dieser Ansatz hat sich auch bei HIV und Hepatitis C bewährt und so müssen wir es auch bei Covid-19 machen, wenn wir erfolgreich sein wollen«, so der Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität Frankfurt am Main.

Im Grunde gibt es sechs übergeordnete Prinzipien, um dem Virus das Handwerk zu legen, ähnlich wie es von HIV und HCV bekannt ist:

  • Spezifische Antikörper neutralisieren die Coronaviren, bevor sie die Wirtszellen erreichen.
  • Entry-Inhibitoren hemmen das Andocken des Virus an die Wirtszelle. SARS-CoV-2 tut dies über sein Spike-Protein an den ACE2-Rezeptor.
  • Fusions-Inhibitoren verhindern das Verschmelzen mit der Wirtszelle.
  • RNA-Polymerase-Inhibitoren stoppen die virale RNA-Synthese, also die Replikation.
  • Protease-Inhibitoren behindern die Spaltung der translatierten viralen Vorläuferproteine in ihre endgültige Form.
  • Release-Inhibitoren vereiteln, dass die neu gebildeten Viren freigesetzt werden.

Für fast all diese Stadien gibt es bereits Arzneistoffkandidaten gegen SARS-CoV-2. In vitro gebe es mit monoklonalen Antikörpern, zum Beispiel 47D11 einer Kölner Forschungsgruppe, gute Erfolge, aber noch keine Daten aus klinischen Studien, informierte Schubert-Zsilavecz. Gleiches gelte für rekombinant hergestelltes ACE2 (rhACE2) als Entry-Inhibitor, das in hohen Dosen als löslicher Rezeptor die Viren vor dem Zelleintritt abfangen sollen. Phase-II-Studien laufen hiermit bereits.

Eine andere Form von Entry-Inhibitoren sind Hemmstoffe der Serin-Protease TMPRSS2. Dieses körpereigene Enzym an der Zelloberfläche spaltet das Spike-Protein von SARS-CoV-2, mit dem es andockt. Erst nach dieser Spaltung kann das Virus in die Zelle eintreten. »Hier haben wir mit Camostat (Foipan®) bereits einen Vertreter dieser Wirkstoffklasse«, so Schubert-Zsilavecz. In Japan wird der Arzneistoff bei chronischer Pankreatitis und postoperativer Refluxösophagitis eingesetzt. Für Covid-19 gibt es noch keine Zulassung und bislang nur In-vitro-Daten, die auf eine Wirksamkeit hinweisen. Klinische Studien laufen.

Fusions-Hemmer wenig überzeugend

»Unter den Fusions-Inhibitoren finden wir zwei alte Bekannte: Chloroquin (Resochin®) und Hydroxychloroquin (Quensyl®)«, so der Referent. Zwar kenne man seit Langem deren moderate antivirale Wirkung, doch zugelassen waren sie bislang nur bei Malaria, rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes. In den USA und einigen anderen Ländern haben sie mittlerweile eine Notfallzulassung bei Covid-19, doch der Pharmazieprofessor vermutet, dass hier ein nicht unerheblicher politischer Druck im Spiel war.

Er hält den breiten Einsatz auf der derzeitigen Datenlage nicht für gerechtfertigt. Es laufen zwar noch rund 80 klinische Studien, darunter auch einige große, aber angesichts der nicht unerheblichen Nebenwirkungen wie Arrhythmien und der bisher gemischten Datenlage sieht er hier keinen  Anlass zur Hoffnung – »das wird kein Game Changer«, so Schubert-Zsilavecz in Anspielung auf die Einschätzungen des US-Präsidenten

Die bisherigen Ergebnisse eines anderen Fusions-Inhibitors, des in Russland und China zur Influenza-Therapie zugelassenen Umifenovir (Arbidol®), überzeugten bislang ebenso wenig. »Auch diesen Kandidaten halte ich für wenig aussichtsreich«, so der Pharmazeutische Chemiker.

Die Protease-Hemmer-Kombination Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®) wiederum sei zwar bei HIV sehr erfolgreich, doch die Studien mit Covid-19-Patienten verliefen »mehr als ernüchternd«, so Schubert-Zsilavecz. »Das bedeutet aber keinesfalls ein Scheitern der ganzen Wirkstoffklasse.« Nötig seien genau auf die SARS-CoV-2-Proteasen zugeschnittene Inhibitoren, die derzeit auf Basis der bereits bekannten Kristallstrukturen dieser Enzyme designt werden. Der Referent erinnerte daran, dass die HIV-Protease-Hemmer ja auch nicht bei HCV eingesetzt werden konnten, sondern eigene Wirkstoffe entwickelt wurden – und das sehr erfolgreich. Er sei zuversichtlich, dass dies auch bei SARS-CoV-2 gelinge. Doch bis zur Zulassung könnte es noch Jahre dauern.

Was bringen RNA-Polymerase-Inhibitoren?

»Das lohnendste Feld für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 liegt im intrazellulären Bereich.« Dazu zählen neben den Protease-Hemmstoffen auch die RNA-Polymerase-Inhibitoren. Das in Japan zur Influenza-Therapie zugelassene Favipiravir (Avigan®) hemmt zwar die Influenza-RNA-Polymerase, überzeugt aber nicht bei Covid-19. »Dieser Arzneistoff ist nicht maßgeschneidert für die RNA-Polymerase von SARS-CoV-2

Viel Aufmerksamkeit zog Remdesivir (Veklury®) auf sich. Doch das Prodrug hat deutliche Schwächen: Die Synthese ist hoch komplex und es muss intravenös appliziert werden. In vivo wird Remdesivir gespalten, bevor es in die Wirtszelle aufgenommen wird, und dann intrazellulär stufenweise in ein Triphosphat umgewandelt, das die virale Polymerase hemmt.

Die Datenlage bezeichnete der Referent als »übersichtlich gut«. Nach ernüchternden Ergebnissen einer großen Studie veröffentlichten das National Institute of Health und die Firma Gilead Daten der Adaptive Covid-19 Treatment-Trial (ACTT) mit 1000 Patienten. Demnach habe Remdesivir den Zustand der Patienten schneller gebessert als Placebo (elf versus 15 Tage), aber keinen signifikanten Vorteil bei der Sterblichkeit gebracht. Auf Basis dieser Daten habe die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Notfallzulassung erteilt, sodass Remdesivir nun auch außerhalb von Studien eingesetzt werden darf.

»Wir brauchen maßgeschneiderte Arzneistoffe«

Für Schubert-Zsilavecz ist das unbefriedigend. »Auch hier brauchen wir maßgeschneiderte Inhibitoren, und tatsächlich gab es echte Durchbrüche: Wir kreisen den Feind jetzt ein!« Inzwischen seien die Struktur der viralen RNA-Polymerase und die Strukturkomplexe vom Remdesivir und RNA am Target sehr genau charakterisiert. »Wir verstehen, wie die Interaktion funktioniert.« Auf dieser Basis könne man exakte Inhibitoren entwickeln. Erste klinische Daten könnten Ende 2020/Anfang 2021 vorliegen.

Fazit: Bekannte Arzneistoffe bringen bei Covid-19 keinen durchschlagenden Erfolg. Notwendig sei die Entwicklung von Wirkstoffen, die sich exakt gegen die Polymerase und die Proteasen von SARS-CoV-2 richten. Schubert-Zsilavecz: »Wir brauchen maßgeschneiderte Arzneistoffe. Wenn das gelingt, bin ich zuversichtlich, dass wir dieses Virus in nicht allzu ferner Zukunft bekämpfen können.«

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