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Zolgensma™ unter Beschuss

Ist dieses Medikament zwei Millionen Dollar wert?

Noch ist Onasemnogen Abeparvovec (Zolgensma™) in der EU nicht zugelassen. Aber das ist nur noch eine Frage der Zeit. Den Krankenkassen und der Politik bereitet Zolgensma schon jetzt Kopfschmerzen. Schließlich ist es das derzeit teuerste Medikament.
Theo Dingermann
02.12.2019
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Zolgensma ist ein Gentherapeutikum. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat diesem neuartigen Arzneimittel die Zulassung zur Behandlung von Patienten erteilt, die an einer spinalen Muskelatrophie 1, kurz SMA1, leiden.

Diese Patienten sind in aller Regel Säuglinge und Kleinkinder, denn bei der SMA handelt es sich um eine Erbkrankheit. Durch einen Gendefekt fehlt den Betroffenen der Nervenschutzfaktor SMN1 (Survival-of-Motorneurons-Genes 1). Als Konsequenz entwickeln die Kinder eine kaum aufzuhaltende neuromuskuläre Erkrankung. So ist das Leben der kleinen Patienten meist sehr kurz und das Leiden sehr groß: 75 Prozent der SMA1-Patienten sind nach 13,6 Monaten verstorben oder benötigen eine permanente Beatmung.

Erfreulicherweise kann man diesen Kindern nun seit zwei Jahren tatsächlich helfen. Und es deutet sich an, dass man künftig sogar zwischen zwei Optionen wählen kann: Bereits seit Mitte 2017 ist Nusinersen (Spiranza®) zugelassen. Nun ist mit Zolgensma zumindest in den USA ein zweites Arzneimittel für die gleiche Indikation verfügbar. Die beiden Wirkstoffe entfalten ihre Wirkung allerdings auf sehr unterschiedliche Weise. Aus den verschiedenen Therapiestrategien resultiert das derzeit sehr emotional diskutierte Preisproblem.

Der gentherapeutische Ansatz

Onasemnogen Abeparvovec (Zolgensma) ist ein Vertreter der neuen, aber schnell wachsenden Gruppe der Gentherapeutika. Der Wirkstoff besteht aus Kapsiden des unbehüllten Adeno-assoziierten Virus vom Serotyp 9 (AAV9), dessen virales Genom eine Kopie des SMN1-Gens integriert enthält. Das Virus ist nicht replikationsfähig, aber es ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und permissive Zellen des Zentralnervensystems (ZNS), darunter Astrozyten und Neuronen, effizient zu infizieren.

Zolgensma wird als Suspension in Form einer Einmaldosis intravenös appliziert. Nach Überqueren der Blut-Hirn-Schranke infiziert das Virus unter anderem Motoneuronen, die als spezialisierte Nervenzellen die Bewegungen von Muskeln steuern. So gelangt ein humanes SMN-Gen in die Zellkerne der Motoneuronen, wo es die Funktion des fehlenden oder funktionslosen endogenen Gens ersetzt. Allerdings wird im Rahmen dieser Gen-Ersatztherapie die DNA nicht in die Wirtszell-DNA integriert. Sie liegt vielmehr in den Zellkernen als stabiles Episom vor. Dies hat große Sicherheitsrelevanz, da so ein Restrisiko für eine gefährliche Insertionsmutagenese vermieden wird.

Der Antisense-Ansatz

Spinraza hingegen ist ein Antisense-Oligonukleotid, also ein modifiziertes RNA-Molekül, das so konstruiert ist, dass es selektiv an eine bestimmte Stelle in einer Ziel-RNA andockt. Im Falle von Spinraza liegt diese Stelle in der mRNA des Gens SMN2. Dieses Gen ist fast baugleich zum SMN1-Gen, funktioniert allerdings deutlich ineffizienter, wenn es darum geht, eine korrekte mRNA für die Synthese des wichtigen SMN-Proteins zu synthetisieren. Aufgrund einer Mutation wird beim Ablesen von SMN2 zu etwa 90 Prozent unbrauchbare mRNA gebildet. Die Mutation im SMN2-Gen verursacht ein falsches Spleißen des primären RNA-Transkripts zur reifen mRNA.

Dieser Fehler wird durch die Bindung des Antisense-Oligonukleotids Nusinersen teilweise vermieden, sodass in Gegenwart der Antisense-RNA deutlich mehr funktionsfähiges SMN-Protein gebildet werden kann. Diese Menge reicht aus, um bei Fehlen funktionsfähiger SMN1-Genkopien, wie dies beim Vorliegen einer spinalen Muskelatrophie 1 der Fall ist, ausgehend vom SMN2-Gen so viel SMN-Protein zu produzieren, dass der Krankheitsphänotyp signifikant abgeschwächt und der Entwicklungsverlauf der Kinder deutlich verbessert wird.

Anerkannter Zusatznutzen

Dieses Potenzial mit Blick auf die Behandlung einer bisher nicht behandelbaren und meist tödlich verlaufenden Erbkrankheit erkannte auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA). Er bescheinigte Spinraza einen erheblichen Zusatznutzen, allerdings nur für Patienten mit der schwersten Form der Erkrankung, der akuten infantilen spinalen Muskelatrophie. Das ist bemerkenswert, denn das Prädikat »erheblicher Zusatznutzen« wurde vom G-BA bisher nur dreimal vergeben. Für den Einsatz bei der chronischen infantilen spinalen Muskelatrophie bescheinigte der G-BA Spinraza lediglich einen beträchtlichen Zusatznutzen. Bei dieser Unterform der Erkrankung entwickeln die Kinder meist innerhalb ihres ersten Lebensjahres Symptome. Die Kinder können in der Regel selbständig sitzen, benötigen aber Hilfe beim Stehen oder Gehen. Allerdings ist auch die Lebenserwartung dieser Patienten stark verkürzt.

Durch diese Bewertungen ist dokumentiert, dass Nusinersen ein wirksames Medikament ist, das Säuglingen und Kleinkindern, die an einer verheerenden Erbkrankheit leiden, eine Chance zu leben gibt, die sie ohne die Therapie nicht hätten. Dies zeigen auch klinische Studien, darunter aktuell eine Zwischenauswertung der Phase-II-Studie NURTURE. »Die Ergebnisse sind beeindruckend«, resümierte auf einer Pressekonferenz der Gießener Neuropädiater Professor Dr. Andreas Hahn. 100 Prozent der behandelten Säuglinge überlebten und keines der Kinder benötigte eine permanente Beatmung. Alle konnten ohne Unterstützung sitzen. Rund 92 Prozent konnten mit und 88 Prozent sogar ohne Hilfe laufen. »Und dies zu einem Zeitpunkt, zu dem auch gesunde Kinder meist laufen lernen«, so Hahn.

Die Qual der Wahl

Mit der FDA-Zulassung von Zolgensma sind Therapeuten und Eltern nun mit dem Problem konfrontiert, zwischen zwei Therapieoptionen zu wählen. Dazu ist eine Gegenüberstellung wichtig und hoffentlich auch hilfreich.

Bezüglich der Anwendung der beiden Therapeutika muss nach heutigem Wissensstand Zolgensma nur ein einziges Mal in Form einer intravenösen Infusion angewendet werden. Spinraza hingegen muss nach vier Aufsättigungsdosen zu Behandlungsbeginn an den Tagen 0, 14, 28 und 63 lebenslang intrathekal in viermonatigem Abstand verabreicht werden.

Dieser offensichtliche Vorteil von Zolgensma hat allerdings seinen Preis. Denn die Medikamentenkosten für diese eine Behandlung belaufen sich auf 2,1 Millionen Dollar (1,9 Millionen Euro). Für Spinraza fallen laut ABDA-Artikelstamm im erste Behandlungsjahr Medikamentenkosten von 380.000 Euro an. Im zweiten und den folgenden Jahren betragen die Kosten für das Medikament jeweils 285.000 Euro.

In einer groben Kostenkalkulation lässt sich errechnen, dass sich eine Behandlung mit dem Gentherapeutikum ab dem achten Lebensjahr amortisiert hätte. Somit ist es vielleicht nicht ganz redlich, dass derzeit öffentlichkeitswirksam das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) die Herstellerfirma Novartis auffordert, für dieses Ausnahmemedikament auf eigene Kosten ein Härtefallprogramm (Compassionate Use) aufzulegen, zumindest solange, bis dem Medikament auch eine Zulassung in Europa erteilt wurde. Vorangegangen war ein offener Brief, den der G-BA zusammen mit dem Verband der Universitätsklinika in Deutschland, dem Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und weiteren Kostenträgern an das Ministerium gerichtet hatte. Darin kritisieren die Verfasser eine »beispiellose Medienkampagne« zu dem Medikament, die dazu geführt habe, dass der Druck auf Ärzte und Kassen steigt, die noch nicht zugelassene Therapie zulasten der Solidargemeinschaft zu verordnen.

Welche Therapie ist wirksamer?

Abgesehen von den Anwendungs- und Kosteneffekten sollte jedoch eine viel wichtigere Frage gestellt werden: Welche der beiden Therapieoptionen ist wirksamer?

Diese wurde durch eine kürzlich im Fachjournal »Advances in Therapy« erschienene Arbeit zumindest in Teilen beantwortet. Es handelt sich um einen indirekten Vergleich der beiden klinischen Studien AVXS-101-CL-101 und ENDEAR, die an Säuglingen mit symptomatischer SMA Typ 1 entweder mit Onasemnogen Abeparvovec (AVXS-101-CL-101; NCT02122952) oder mit Nusinersen (ENDEAR; NCT02193074) durchgeführt worden waren. Die Autoren dieser Arbeit um Dr. Omar Dabbous von der Firma AveXis, einem Unternehmen der Novartis-Gruppe, kommen zu folgenden Kernergebnissen:

Diese Ergebnisse deuten an, dass eine Behandlung mit Zolgensma hinsichtlich verschiedener Parameter einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber einer Behandlung mit Spinraza haben kann. Allerdings sollte noch einmal darauf hingewiesen werden, dass diese Schlüsse aus einem indirekten Vergleich und nicht aus einer Head-to-Head-Studie gezogen wurden. Ferner ist das Autorenkollektiv eng mit der Herstellerfirma von Zolgensma assoziiert.

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