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Diabetes mellitus

Insuline der Zukunft

Noch länger wirksame Basalinsuline und noch schneller arbeitende Mahlzeiteninsuline sind in der Entwicklung. Ebenso sind orale Insuline und Smart-Insuline keine vollständige Utopie mehr.
Sven Siebenand
24.11.2021  18:00 Uhr

Schaut man auf die Historie der Basal­insuline, so wird eines deutlich: Die Halbwertszeit hat stetig zugenommen. Liegt sie bei NPH-Insulin bei fünf bis zehn Stunden, hat Insulin glargin U100 eine Halbwertszeit von etwa 12,5 Stunden, die U300-Variante von Insulin glargin liegt bei 18 bis 19 Stunden und Insulin degludec ist in dieser Reihe mit circa 25 Stunden der Spitzenreiter – noch. Denn dieser Trend wird weitergehen.

Dr. Tim Heise vom Profil Institut für Stoffwechselforschung in Neuss machte bei der Herbsttagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft deutlich, dass Basalinsuline, die nur noch einmal pro Woche zu injizieren sind, aller Voraussicht die nächste Weiterentwicklung auf dem Insulinmarkt sein und in den Handel kommen werden. Weniger Injektionen sind natürlich für die Patienten angenehm und von Vorteil, aber die lange Halbwertszeit solcher neuen Insuline hätte auch einen pharmako­logischen Nutzen: eine geringe Wirk­variabilität von Tag zu Tag.

So funktioniert Insulin icodec

Auf der Tagung wurden zwei unterschiedliche, wöchentlich zu injizierende Basalinsuline vorgestellt: Nummer 1 heißt Insulin icodec. Es handelt sich laut Heise um das am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittene Insulin dieser Art. Seine Aminosäuresequenz unterscheidet an drei Stellen von der des Humaninsulins. Dadurch soll das Molekül eine geringere Affinität zum Insulinrezeptor aufweisen. Denn schon so wird ein Verzögerungseffekt erreicht.

Der weitere Aufbau von Insulin icodec ist sehr ähnlich zu dem, was von Insulin degludec bereits bekannt ist. An Position B29 der Aminosäurekette befindet sich ein Spacer, an den eine Fettsäure gekoppelt ist. Während die Fettsäure bei Insulin degludec 16 C-Atome umfasst, sind es bei Insulin icodec 20. »Je länger die Fettsäurekette, desto stärker die Bindung an Albumin«, erklärte Heise den zweiten Verzögerungs­mechanismus. Die Halbwertszeit von Insulin icodec liegt bei 196 Stunden. Das sollte ausreichen, um ein Therapieintervall von einer Woche abzudecken. Der Mediziner wies darauf hin, dass der Effekt gegen Ende des Therapieintervalls etwas geringer ausfällt. Insgesamt kann Insulin icodec aber mit einer flachen Wirkungskurve über eine Woche aufwarten.

Wichtig zu wissen ist, dass es bei ­Insulin icodec relativ lange dauert, bis der Patient im Steady State ist. Für eine Insulinwirkung von 80 bis 90 Prozent im Maximum braucht man Heise zufolge etwa drei bis vier Wochen. Mit einer Loading-Dose ließe sich das jedoch beschleunigen. »Wenn man die erste Dosis verdoppelt, erreicht man quasi sofort ein Steady State«, informierte Heise. Eine Unterzuckerung durch eine ver­doppelte Startdosis sei dabei nicht zu befürchten.

Klinische Studien zeigen, dass die einmal wöchentliche Gabe von Insulin icodec den Blutzuckerspiegel ähnlich kontrolliert wie die tägliche Injektion von Insulin glargin U100. Weder bei den HbA1c-Werten noch bei den schweren Unterzuckerungen fand man große ­Unterschiede. Dennoch gelte es, Daten aus Phase-III-Studien und Daten bei Typ-1-Diabetes abzuwarten.

So funktioniert Basalinsulin BIF

Das zweite vorgestellte Ultralangzeit-Insulin ist das Basalinsulin BIF. ­Diese Abkürzung steht für Basalinsulin Fc. Es handelt sich um ein Einzelketten-Insulin, das mit einer Fc-Domäne von humanem IgG2 fusioniert ist. Dieses sehr große Molekül wird sehr langsam absorbiert. »Die Verzögerung findet im subkutanen Fettgewebe statt«, fasste Heise zusammen. Die Halbwertszeit sei gewiss noch einmal deutlicher länger als jene von Insulin icodec und liege eigenen Berechnungen zufolge bei mehr als 30 Tagen. BIF werde man daher auf jeden Fall mit einer Loading-Dose geben müssen, die idealerweise mehr als das Doppelte der normalen Dosis beträgt.

Bisher gibt es zu BIF noch nicht so viele Studiendaten wie zu Insulin icodec. Erste Daten zeigen aber, dass man auch dieses Insulin mit dieser besonders langen Halbwertzeit therapeutisch nutzen kann.

Ultraschnell statt ultralang

Im Fall der kurzwirksamen Insuline geht der Trend exakt in die andere Richtung. Immer schneller und kürzer, lautet hier die Devise. Was bislang nicht geglückt ist, ist die Verwendung von monomerem Insulin. Dieses müsste nicht erst aus Hexameren entstehen und könnte daher besonders schnell wirken. Das große Problem ist allerdings, dass diese Monomere nicht stabil sind und zum Beispiel bei Kontakt mit Luft oder Glas schnell zerstört werden. Mit Polymeren, die Oberflächen besetzen, könnte man dies gegebenenfalls verhindern, so Heise. Mit UFAL, Ultrafast-absorbing Insulin lispro, werde dieser Ansatz geprüft. Bislang gebe es allerdings nur Daten bei Tieren, klinische Daten stünden noch aus.

Weiter in der Entwicklung vorangeschritten ist das Molekül AT247. Dabei handelt es sich laut Heise um ein Insulin aspart. In der Formulierung gebe es aber etwas, das Calciumionen bindet. Die Idee dabei sei, dass Zelladhäsionsmoleküle dadurch in ihrer Wirkweise gestört würden, was es dem Insulin erleichtere, absorbiert zu werden. Daten hätten gezeigt, dass AT247 schneller absorbiert wird als Insulin aspart und sogar Fiasp (faster-acting Insulin aspart). Auch im Fall von AT247 gelte es, zunächst noch Ergebnisse aus klinischen Studien abzuwarten. Zudem gebe es noch offene Fragen, etwa hinsichtlich der Stabilität dieser Formulierung und der Sicherheit.

Orales Insulin und Smart-Insuline

Insulin nicht injizieren, sondern schlucken: Dieser Wunsch ist nicht neu und schon einiges wurde probiert. Dass orales Insulin auf den Markt kommt, ist zeitnah nicht realistisch. Allerdings konnte die Firma Novo Nordisk mit dem Insulin 338 zeigen, dass ein oral verabreichtes Basalinsulin bei Typ-2-­Diabetes funktioniert. Großes Problem ist jedoch die sehr geringe Bioverfügbarkeit, weshalb dieser Ansatz ökonomisch nicht sinnvoll war. Denn für die orale Therapie wird ein Vielfaches dessen benötigt, was injiziert werden müsste. Heise ist jedoch der Meinung, dass man die Erfolge mit diesem oralen Insulin als Ansatzpunkt nehmen kann, um Insuline mit einer besseren Bioverfügbarkeit zu entwickeln.

Wie orales Insulin sind auch Smart-Insuline, also glucosesensitive Insuline, die in Abhängigkeit von der Höhe des Blutzuckerspiegels wirken, eher etwas für übermorgen als für morgen. Prinzipiell müsste so ein Insulin so funktionieren, dass es an einen auf Zucker reagierenden Teil gebunden ist und freigesetzt wird, wenn der Zuckerwert eine bestimmte Schwelle übersteigt, und wieder bindet, wenn der Blutzuckerzielwert erreicht ist.

Was in der Theorie einfach und logisch klingt, ist in der Praxis sehr schwierig umzusetzen. Forscher haben bei der Entwicklung mehrere Herausforderungen zu meistern. Das betrifft etwa die Reaktionsgeschwindigkeit, die Insulinantwort in einem einigermaßen engen Blutzuckerzielbereich oder auch Fragen der Toxizität. Heise informierte, dass in einer kleinen Untersuchung mit einem Smart-Insulin gewisse glucosesensitive Elemente gefunden wurden, die aber noch zu schwach waren. Seine Prognose lautet folglich: »Auf ein klinisch einsetzbares glucosesensitives Insulin wird man noch sehr lange warten müssen.«

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