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Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

14.12.1998
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-PharmazieGovi-Verlag

NEUE ARZNEISTOFFE

Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Selten hat ein neuer Arzneistoff für so viel Furore gesorgt: Am 27. März diesen Jahres wurde in den USA nach nur sechsmonatiger Begutachtungszeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von Erektionsstörungen zugelassen; die Schweiz folgte im Juni. Die europäische Zulassungsbehörde EMEA gab am 15. September ihr o.k. Seit dem 1. Oktober 1998 ist Viagra® in Deutschland auf dem Markt.

Das Marktpotential für den Phosphodiesterase-Hemmer ist enorm, obwohl genaue Zahlen zu Ausmaß und Prävalenz der erektilen Dysfunktion nicht vorliegen. Nach verschiedenen Quellen soll jeder zweite Mann zwischen 40 und 70 Jahren Probleme bei der Initiierung oder Aufrechterhaltung der für den Geschlechtsakt notwendigen Erektion aufweisen. Die angenommene Prävalenz ist etwa 40 Prozent bei 40 Jahre alten Männern und 67 Prozent bei den über Siebzigjährigen. Rund 11 Prozent der 260 Millionen europäischen Männer leiden unter Impotenz, weltweit wird die Zahl auf 140 Millionen geschätzt.

Bisher standen mit der Schwellkörper-Autoinjektionstherapie (SKAT), meist mit Prostaglandin E1 (Alprostadil) - Erfolgsquote etwa 90 Prozent - oder der Applikation dieser Substanz als Gel in die Harnröhre (MUSE™ - Medicated Urethral System for Erection) - Erfolgsquote etwa 50 bis 60 Prozent - zwar wirksame aber unkomfortable Therapiemethoden zur Verfügung. Beide Methoden sind auch nicht ohne Risiken. Bei rund 5 Prozent der SKAT-Patienten treten Fibrosen, bei 0,5 Prozent Priapismus auf. Drei bis vier Prozent der Männer, die mit MUSE™ behandelt werden, erleiden einen Kreislaufkollaps. Ursprünglich wurde der Vasodilatator Sildenafil als Angina-pectoris-Mittel entwickelt. Die in den klinischen Prüfungen der Phase I aufgefallene Nebenwirkung - Zunahme von Erektionen - wurde zur Indikation.

Sildenafil ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Viagra® 25 mg, 50 mg und 100 mg Filmtabletten der Firma Pfizer GmbH, Karlsruhe. Jede Tablette enthält 25, 50 beziehungsweise 100 mg Sildenafil (als Citrat). Die Filmtabletten sind gerundet, rautenförmig mit blauem Filmüberzug. Sie sind auf einer Seite mit "PFIZER" und auf der anderen mit "VGR 25" beziehungsweise "VGR 50" beziehungsweise "VGR 100" gekennzeichnet. Im Handel befindliche Packungsgrößen enthalten vier oder zwölf Tabletten. Weitere Bestandteile des Tablettenkerns sind mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat. Bestandteile des Filmüberzugs sind Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose, Triacetin, Indigokarmin-Aluminiumsalz (E 132).

Chemische Klassifikation

Sildenafil, 1-{[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin (IUPAC), ist ein relativ selektiver Hemmstoff der für cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifischen Phosphodiesterase vom Typ 5 (PDE-5), die im Schwellkörper des Penis das wichtigste cGMP abbauende Enzym ist.

Sildenafilcitrat ist ein weiß bis grau-weißes kristallines Pulver mit einer Löslichkeit von 3,5 mg/ml Wasser bei 23 °C beziehungsweise etwa 24 mg/ml bei pH 2,0 und einem Molekulargewicht von 666,7.

Indikationen und Anwendung

Viagra® ist in der EU zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen. Dies ist die Unfähigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten. Sildenafil kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt. Die vom Hersteller empfohlene Dosis beträgt 50 mg, sie ist ungefähr eine Stunde vor dem gewünschten Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 25 mg verringert oder auf 100 mg erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg; diese Dosis wurde von den meisten Patienten in den klinischen Prüfungen bevorzugt. Die Einnahme darf nicht häufiger als einmal täglich erfolgen.

Da die Sildenafil-Clearance bei älteren Patienten (über 65 Jahre) reduziert ist, sollte bei erstmaliger Anwendung die Dosis 25 mg betragen. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Sildenafil-Clearance ebenfalls vermindert. Daher sollte auch bei diesen Patienten die Dosis 25 mg betragen. Gleiches gilt für Patienten mit Leberinsuffizienz (zum Beispiel Leberzirrhose).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Hemmstoffen des Cytochrom P-450-Isoenzyms (CYP) 3A4, wie Erythromycin, Ketoconazol oder Itraconazol, beträgt die anfängliche Einzeldosis 25 mg. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann bei all diesen Patientengruppen die Dosis auf 50 mg und gegebenenfalls auf 100 mg erhöht werden.

Sildenafil ist bei sexueller Stimulation in einem Zeitraum zwischen 25 Minuten bis vier Stunden nach Einnahme wirksam, das heißt > 60 Prozent Rigidität (Härte) an der Penisbasis und Penisspitze. Dieser Zeitraum darf jedoch nicht mit der Dauer der Erektion verwechselt werden.

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Infolge sexueller Stimulation freigesetztes NO aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Spiegeln an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. cGMP erweitert die Schwellkörpergefäße des Penis (Corpus cavernosum). Sildenafil ist ein relativ selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase (PDE) Typ 5 und verhindert dadurch den Abbau des Botenstoffs cGMP. Daraus folgt eine verstärkte und verlängerte Vasodilatation und Erektion. Ohne sexuelle Stimulation bleibt im Gegensatz zur SKAT-Therapie ein Effekt aus. Die PDE-5 ist das dominierende Isoenzym im menschlichen Corpus cavernosum. Mit etwa zehnfach niedrigerer Potenz hemmt Sildenafil auch die PDE 6, die beispielsweise in der Retina vorkommt.

Unerwünschte Wirkungen

Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollen die Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme reagieren, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen. Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Inzidenz > 1 Prozent) wurden aus klinischen Studien berichtet, in denen man Patienten mit den empfohlenen Dosierungen behandelte: Kopfschmerz (12,8 Prozent), Flush (10,4 Prozent) und Schwindel (1,2 Prozent), Dyspepsie (4,6 Prozent), Verstopfung der Nase (1,1 Prozent), Sehstörungen (1,9 Prozent; vorübergehend; meist Veränderungen des Farbensehens, aber auch erhöhte Lichtempfindlichkeit und unscharfes Sehen).

Sildenafil wirkt leicht blutdrucksenkend. Bei gesunden Männern kam es nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg zu einer vorübergehenden Blutdruckabnahme von im Mittel maximal 8 mm Hg systolisch und 5 mm Hg diastolisch, ohne klinisch signifikanten Einfluß auf die Herzfrequenz oder den Herzindex. In den klinischen Studien wurde kein Fall von Priapismus beschrieben. Im Rahmen der breiten Anwendung in anderen Ländern bei weit über 3 Millionen Patienten (Stand von August 1998) sind im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung Einzelfälle von Priapismus berichtet worden. Zu diskutieren sind Myokardinfarkte beziehungsweise Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil. Seit der Einführung in den USA Ende März 1998 bis Ende Juli sind der FDA 123 Todesfälle von Patienten bekannt geworden, denen Sildenafil verordnet wurde. Während dieser Zeit wurden mehr als 3,6 Millionen Verordnungen für das Arzneimittel eingelöst. Von März bis Ende Juni wurden 77 Todesfälle gemeldet, bei 2,7 Millionen abgegebenen Packungen für diesen Zeitraum.

Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen Dysfunktion gestellt und zugrundeliegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden. Vor dem Beginn der Behandlung einer erektilen Dysfunktion mit Sildenafil sollte der behandelnde Arzt den kardiovaskulären Status berücksichtigen.

Kontraindikationen

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel konnte gezeigt werden, daß Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Stickstoffmonoxid(NO)-Donatoren, beispielsweise Amylnitrit, Molsidomin oder Nitroprussid-Natrium, oder jeglichen Nitraten (Glyceroltrinitrat, Isosorbidmononitrat (ISMN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Pentaerythrityltetranitrat) absolut kontraindiziert. Gleiches gilt auch für andere Nitrite beziehungsweise Nitrate, die zum Beispiel als "Poppers" mißbraucht werden.

Wechselwirkungen

Sildenafil wird hauptsächlich durch Cytochrom P-450 (CYP) 3A4 und weniger durch 2C9 metabolisiert. Cimetidin (800 mg) erhöhte die Sildenafil-Plasmakonzentration um 56 Prozent. Der spezifische CYP 3A4-Inhibitor Erythromycin, zweimal täglich 500 mg über 5 Tage gegeben, erhöhte die Sildenafil-AUC um 182 Prozent. Noch stärkere Effekte sind durch die gleichzeitige Gabe der CYP 3A4-Hemmer Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil bezüglich der Verminderung der Sildenafil-Clearance zu erwarten. Diese Kombinationen sollten vermieden werden. Gegebenenfalls sollte eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.

Wertende Zusammenfassung

Sildenafil ist ein potenter Hemmer der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase vom Typ 5. Es ist das erste oral anwendbare Arzneimittel, das bei erektiler Dysfunktion organischer und psychogener Ursache wirksam ist. Die Verfügbarkeit dieses Medikaments sollte jedoch nicht dazu führen, daß die Diagnostik der Ursache einer erektilen Dysfunktion vernachlässigt wird. Bisher liegen nur wenige in vollem Umfang publizierte Untersuchungen zur Langzeitwirksamkeit und zur Langzeitverträglichkeit vor. Das volle Ausmaß und Spektrum der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, vor allem bei Langzeit- und nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch, kann zur Zeit nicht abgeschätzt werden.

Sildenafil ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nitraten oder NO-Donatoren absolut kontraindiziert; hierauf sollte bei der Abgabe in der Apotheke noch einmal geachtet werden. Inwieweit es unter einer Daueranwendung von Sildenafil zur Gewöhnung beziehungsweise Toleranz kommt, mit der möglichen Gefahr einer Dosissteigerung beziehungsweise Abhängigkeit von dieser Substanz bei vorher gesunden Männern (anzunehmender Fehlgebrauch), kann zur Zeit nur spekuliert werden. Hierzu fehlen anscheinend klinisch-pharmakologische Untersuchungen.

Die Kosten sind hoch: Für eine Dosis sind 18,60 bis 26,90 DM zu bezahlen. Nachahmer- beziehungsweise Konkurrenzprodukte wie Phentolaminmesilat oder Apomorphin zur oralen Anwendung befinden sich in der Prüfung beziehungsweise im Zulassungsverfahren, so daß sich das hohe Preisniveau nicht lange halten wird.

Eine Lingual-Tablette - vergleichbar Imodium® lingual -, die eine schnellere Absorption von Sildenafil und damit einen schnelleren Wirkungseintritt ermöglichen soll, wird zur Zeit in Zusammenarbeit mit der Firma Scherer entwickelt.

Verantwortlich:
Arzneimittelinformationsstelle der ABDA
Carl-Mannich-Strasse 26
65760 Eschborn

PZ-Artikel von Matin Schulz, Eschborn und Heyo K. Kroemer, GreifswaldTop

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E-Mail: redaktion@govi.de

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