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Gentechnik: Enzymersatz bei Morbus Gaucher

15.12.1997
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Gentechnik: Enzymersatz bei Morbus Gaucher

Nach Schätzungen leben etwa 2000 Menschen mit der angeborenen Stoffwechselkrankheit Morbus Gaucher in Deutschland, doch nur rund 120 davon werden gezielt behandelt. Seit 1994 steht zur Substitution des fehlenden Enzyms ß-Glucocerebrosidase die modifizierte Alglucerase zur Verfügung. Seit November 1997 ist auch das gentechnisch hergestellte Enzym Imigluceras in Europa zugelassen (Cerezyme®); es soll Anfang 1998 auf dem deutschen Markt verfügbar sein.

Wenige Apotheker werden diese Präparate bislang in Händen gehabt haben; dennoch kennen alle den Namen Ceredase®, hat doch unter anderem dieses hochpreisige Medikament die Diskussion um die Arzneimittelpreisverordnung angestoßen. Der Änderungsentwurf liegt vor; die neue Verordnung soll am 1. Juli 1998 in Kraft treten.

Statistisch gesehen leidet einer von 40.000 Europäern an der autosomal-rezessiv vererbten Stoffwechselerkrankung. Durch eine verminderte Aktivität des humanen Glykoproteins ß-Glucocerebrosidase können Glucocerebroside, die beim Abbau von Zellbestandteilen anfallen, nicht mehr zu Glucose und Ceramid abgebaut werden. In der Folge häufen sich Glucocerebroside in den Lysosomen der Makrophagen an.

Die stark vergrößerten Makrophagen, die typischen Speicher- oder Gaucher-Zellen, werden in Leber, Milz, Knochenmark und anderen Organen gefunden. Die Folgen sind Vergrößerungen der Leber und Milz, Knochenerkrankungen und -schmerzen, Verminderung der Zahl von Blutplättchen, roten und weißen Blutkörperchen, Blutungsneigung, Müdigkeit und Schwäche. Die Leber eines Gaucher-Patienten kann bis zum Dreifachen des Normalgewichts anschwellen, die Milz bis zum 50fachen.

Bei einer Vergrößerung von Leber und Milz im Verbund mit Knochendefekten sollte der Arzt immer auch an Morbus Gaucher denken, empfahl Professor Dr. Claus Niederau von der Medizinischen Klinik der Universität Düsseldorf bei einer Pressekonferenz der Herstellerfirma Genzyme am 5. Dezember in München.

Inzwischen unterscheidet man drei Formen. Beim Typ 1 wird die Diagnose meist in der Pubertät oder im jungen Erwachsenenalter gestellt. Es treten keine neurologischen Symptome auf, die Erkrankung hat eine gute Prognose. Typ II und III sind deutlich seltener und werden früher manifest, Typ II führt durch schwere neurologische Schäden in den ersten beiden Lebensjahren zum Tod. Die Krankheit ist nicht behandelbar. Auch bei Typ III treten diese Schäden auf. Die Enzymersatztherapie wird vorwiegend bei Typ-I-Patienten eingesetzt.

Seit Anfang der neunziger Jahre kann das fehlende Enzym substituiert werden. Der Arzneistoff Alglucerase (Ceredase®, zugelassen in Europa seit 1994) ist ein aus menschlicher Plazenta gewonnenes Enzym, das so modifiziert wird, daß es an der Mehrzahl seiner Zuckerseitenketten endständig eine Mannose trägt. Über die Mannoserezeptoren der Makrophagen wird es in die Lysosomen aufgenommen.

1987 begann die Entwicklung einer rekombinanten, Makrophagen-gängigen, humanen ß-Glucocerebrosidase, berichtete Dr. Wytske Kingma von Genzyme. Das Enzym wird von der Firma in gentechnisch veränderten CHO(Chinese hamster ovary)-Zellinien hergestellt und anschließend modifiziert.

Die gentechnisch hergestellte Imiglucerase wurde 1996 als "Orphan drug" - das sind Arzneimittel für seltene Krankheiten - in den USA zugelassen (Cerezyme®). Derzeit werden weltweit etwa 1100 Gaucher-Patienten damit behandelt. Die Dosierung richtet sich nach Körpergewicht und Schwere der Erkrankung und schwankt zwischen 20 U/kg und 120 U/kg alle zwei Wochen (infundiert über eine bis zwei Stunden). Knochenveränderungen und neurologische Komplikationen erfordern in der Regel Dosen von 60 bis 120 U/kg. Die Erhaltungsdosis könnte bei 20 U/kg liegen, berichtete Niederau.

An der Uni-Klinik Düsseldorf liegen inzwischen Erfahrungen mit über 50 Gaucher-Patienten vor, wobei die meisten zunächst mit dem Enzym plazentaren Ursprungs behandelt wurden. Die Umstellung auf Imiglucerase verursache keine Probleme. Beide Enzyme sind einer Studie zufolge therapeutisch äquivalent. Nebenwirkungen wie Schwindel oder Kopfschmerzen seien meist auf eine zu schnelle Infusion zurückzuführen.

PZ-Artikel von Brigitte M. Gensthaler, München

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