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MFormotol, ein langwirkender ß2-Agonist

07.12.1998  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-Verlag

NEUE ARZNEISTOFFE

MFormotol, ein langwirkender ß2-Agonist

Als erster Vertreter der inhalierbaren, langwirkenden ß2-Sympathomimetika wurde im Oktober 1995 Salmeterol (Sereventâ , aeromaxâ ) eingeführt. Anfang 1997 folgte in Deutschland Formoterol (Foradil® p [= Pulver], Oxis® Turbohaler®) nachdem es bereits seit Jahren als Dosieraerosol in der Schweiz verfügbar war.

In der medikamentösen Asthma-Therapie wird zwischen vorbeugenden Dauermedikamenten und Anfalls-, Bedarfs- beziehungsweise Notfallmedikamenten unterschieden. Zu den ersten gehören vor allem die inhalativ anzuwendenden Glucocorticoide, zum Beispiel Fluticason (Flutide®), sowie Cromoglicinsäure (Intal® und andere) und Nedocromil (Halamid®, Tilade®).

In der Gruppe der Bedarfsmedikamente sind die kurzwirkenden ß2-Sympathomimetika wie Salbutamol (Sultanol® und andere) die wichtigsten. Bei mittelschwerem oder schwerem Asthma bronchiale ist die regelmäßige Inhalation eines langwirkenden ß2-Sympathomimetikums eine sinnvolle Alternative zur oralen Einnahme eines ß2-Sympathomimetikums oder eines retardierten Theophyllin-Präparates. Sowohl nationale als auch internationale Konsensuspapiere zum Asthmamanagement bei Erwachsenen und Kindern empfehlen dies in Kombination mit vorbeugenden Dauermedikamenten.

Chemische Klassifikation

Formoterol (Eformoterol, BAN) ist ein racemisches Gemisch aus (±) 2´-Hydroxy-5´-[1-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-3-azapentyl]formanilid (IUPAC). Die R,R-Form stellt die eigentliche Wirksubstanz dar. Formoterol zeigt die typische Grundstruktur aller Sympathomimetika, wobei es durchaus mit dem kurzwirkenden Fenoterol (Berotecâ und andere) vergleichbar ist, unterscheidet sich aber durch die Einführung einer Formamidgruppe und den großen Substituenten am Aminstickstoff sowohl von den kurzwirkenden ß2-Sympathomimetika, wie zum Beispiel Salbutamol, als auch von Salmeterol. Im Fertigarzneimittel liegt Formoterol als Fumarat vor.

Indikationen und Anwendung

Foradilâ p wurde in der Bundesrepublik Deutschland vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zur Langzeitbehandlung des mittelschweren bis schweren Asthma bronchiale bei Patienten, die eine regelmäßige bronchialerweiternde Therapie benötigen, in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie (Glucocorticoide) zugelassen. Die Behandlung mit Glucocorticoiden ist regelmäßig weiterzuführen.

Erwachsene und Kinder ab dem sechsten Lebensjahr inhalieren in der Regel morgens und abends je eine Inhalationskapsel Foradilâ p. Bei Erwachsenen kann die Dosis in schweren Fällen auf zwei Inhalationskapseln morgens und abends (maximale Tagesdosis sind vier Inhalationskapseln = 48µg Formoterolfumarat x 2 H2O) erhöht werden. Eine höhere Dosierung läßt im allgemeinen keinen zusätzlichen Nutzen erwarten; die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen ist aber erhöht.

Der bei Foradilâ p für die Inhalation von Formoterol eingesetzte Trockenpulverinhalator Aerolizerâ ist ein Einzeldosisinhalator, der durch einen geringen inspiratorischen Widerstand gekennzeichnet ist. Dieser Pulverinhalator erinnert an den Spinhalerâ, erscheint daher nicht sehr modern und ist umständlich in der Handhabung. Die Inhalationskapsel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Packung entnommen und in den Inhalator eingelegt werden. Es ist wichtig, dem Patienten zu erklären, daß die Gelatine-Kapsel zersplittern kann und daß deshalb kleine Gelatinestücke bei der Inhalation in den Mund- oder Rachenraum gelangen können. Diese Gelatinestücke sind harmlos und werden nach dem Verschlucken verdaut. Das Risiko des Zersplitterns der Kapsel kann minimiert werden, wenn die Kapsel nur einmal (durch einmaliges Betätigen der blauen Druckknöpfe des Inhalators) durchstochen wird.

Oxisâ Turbohalerâ (TH) wurde im dezentralen Verfahren der EU zugelassen und ist angezeigt zur Erleichterung bronchialobstruktiver Symptome bei Asthmatikern, bei denen eine adäquate Behandlung mit Glucocorticoiden allein nicht ausreichend ist.

Für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren beträgt die normale Dosis beim Oxisâ Turbohalerâ ein bis zwei Inhalationen à 6µg ein- bis zweimal täglich. Einige Patienten können vier Inhalationen ein- bis zweimal täglich benötigen. Die maximale Tagesdosis beträgt acht Inhalationen à 6µg. Für Patienten, die zwei oder mehr Inhalationen benötigen, sollte die mit 12µg doppelt so hoch dosierte Darreichungsform gewählt werden.

Pharmakokinetik

Wegen der geringen gebräuchlichen Dosierungen und den dadurch resultierenden geringen Plasmakonzentrationen sind die pharmakokinetischen Eigenschaften des Formoterols nur ungenügend bekannt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 61-64 Prozent, die orale Bioverfügbarkeit 65 Prozent. Eine Analyse der Urinausscheidungsgeschwindigkeit deuteten eine Halbwertszeit von 1,7-2,3 Stunden an. Nach Inhalation von 24mg wurden 24 Prozent der Dosis über 12 Stunden in den Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik nach Inhalation einer 120mg Einzeldosis zeigte einen ungewöhnlichen Doppelpeak. Nach Inhalation wird Formoterol sowohl in der Lunge und nach Deposition im Mund und Verschlucken oral absorbiert. Der Doppelpeak wurde von den Autoren durch unterschiedliche Absorptionsgeschwindigkeiten des pulmonalen und oralen Anteils erklärt.

Wertende Zusammenfassung

Formoterol ist ein selektives, langwirkendes ß2-Sympathomimetikum mit hoher ß2-Rezeptorselektivität. Formoterol ist generell wirksamer als und genauso gut verträglich wie kurzwirkende ß2-Sympathomimetika. Obwohl ein recht schneller Wirkeintritt beobachtet wird, sollte es nicht die Stelle der traditionellen kurzwirkenden ß2-Sympathomimetika einnehmen. Es sollte immer dann zusätzlich eingesetzt werden, wenn eine Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden nicht erfolgreich ist oder (sehr) hohe Dosen dieser Arzneistoffe benötigt werden, um das Asthma zu kontrollieren. Die Behandlung mit Glucocorticoiden ist regelmäßig weiterzuführen. Formoterol hat speziell einen Platz in der Bekämpfung nächtlicher Asthmaanfälle und im Anstrengungsasthma. Pilotstudien mit dem ersten langwirkenden ß2-Sympathomimetikum Salmeterol in der Therapie von reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankungen weisen zur Zeit nicht auf Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit, Verbesserung der Lebensqualität oder sozioökonomischer Daten hin.

PZ-Arzneistoffkurzprofil

Formoterol ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Foradil® p der Firma Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, und Oxis® Turbohaler® der Firma Astra GmbH, Wedel, sowie im Mitvertrieb der Firma pharma-stern GmbH, Wedel.

Eine Kapsel Foradilâ p mit 25 mg Pulver enthält 12 µg Formoterolfumarat x 2 H2O entsprechend 9,8 µg Formoterol. Sonstiger Bestandteil ist Lactose-Monohydrat 25 mg.
Eine Einzeldosis Oxisâ Turbohalerâ 6µg (12µg) mit 0,6 mg Pulver enthält 6µg (12µg) Formoterolfumarat x 2 H2O (entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Menge von 4,5 µg (9 µg)). Sonstiger Bestandteil/Hilfsstoff ist Lactose-Monohydrat. Der Turbohalerâ ist ein Mehrfachdosenbehältnis; die Packung mit einem Pulverinhalator zu 36 mg Pulver entspricht 60 Einzeldosen.

PZ-Artikel von Professor Dr. Günther Hochhaus,
Gainsville und Dr. Martin Schulz, Eschborn
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