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Arzneiformen zur Gabe von Hypothalamus-und Sexualhormonen

24.11.1997
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Govi-Verlag

Arzneiformen zur Gabe von Hypothalamus-
und Sexualhormonen

Meist erfolgt die therapeutische Anwendung von Hormonen mit den klassischen peroralen Arzneiformen. In einigen Fällen erzwingen jedoch Besonderheiten der Therapie und der Wirkstoffe den Einsatz alternativer Arzneiformen. Beispiele für innovative Formulierungskonzepte sind bei der Hormonsubstitution im Klimakterium sowie bei der Therapie mit Hypothalamushormonen zu finden.

1. Transdermale Hormonsubstitution im Klimakterium

Appliziert man Estrogene zur Behandlung des Menopausalsyndroms peroral, so weisen sie eine geringe Bioverfügbarkeit auf und führen zu unerwünschten Wirkungen, wie Blutdrucksteigerung oder Veränderung der Leberfunktion. Dies läßt sich vermeiden, wenn Estradiol durch Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) Hormonpflaster verabreicht wird. Man umgeht hierdurch den hepatischen First-pass-Effekt und erzielt analog einer Dauerinfusion sehr gleichmäßige Plasmaspiegel. Hieraus resultiert eine sehr gute systemische Verträglichkeit der TTS.

Von Nachteil sind allerdings lokale Nebenwirkungen, wie Hautirritationen oder in seltenen Fällen auch allergische Reaktionen. Jüngere Entwicklungen zielen daher vor allem auf eine Reduktion dieser Nebenwirkungen. Durch Einsatz moderner Pflasterklebstoffe auf der Basis von Polyacrylaten und Verzicht auf Ethanol als Lösungsmittel konnte die Verträglichkeit soweit gesteigert werden, daß sich inzwischen Pflaster realisieren lassen, die nur einmal wöchentlich zu wechseln sind. Alternativ ist neuerdings eine transdermale Estrogensubstitution auch mit einer Gelformulierung möglich, die einmal täglich zu applizieren ist. Bei bestimmungsgemäßer Applikation ist eine therapeutische Äquivalenz mit Estradiol-TTS klinisch belegt, wobei sich die Gelformulierung bezüglich der Hautverträglichkeit als überlegen erweist.

2. Vaginalring

Der Vaginalring dient der lokalen Therapie des Estrogenmangels. Der 10 g schwere Ring aus Silikonelastomer hat einen Durchmesser von 55 mm. Im Inneren des Vaginalrings befindet sich ein Reservoir von 2 mg 17ß-Estradiol, aus dem der Wirkstoff durch passive Diffusion mit einer konstanten Rate von 7,5 µg/Tag über drei Monate freigesetzt wird. Die konstante Abgaberate erfordert auf einem gleichmäßigen Konzentrationsgradienten zwischen Reservoir und Ringoberfläche. Daher kann nur etwa ein Drittel der enthaltenen Wirkstoffmenge genutzt werden.

Vergleicht man die abgegebene Wirkstoffmenge mit der eines TTS, so ergibt sich eine um 70 bis 90 Prozent niedrigere Abgaberate, woraus entsprechend niedrige Plasmakonzentrationen von Estradiol (< 30 pmol/ml) resultieren. Hierdurch werden systemische Effekte - Wirkungen wie Nebenwirkungen - weitestgehend vermieden. Der Vaginalring eignet sich daher ausschließlich zur Behandlung der Estrogen-bedingten Altersatrophie im unteren Genitaltrakt. Die Therapie sonstiger Beschwerden des Klimakteriums wie Hitzewallungen oder eine Prophylaxe der Osteoporose ist hingegen nicht möglich. Andererseits ist auch keine Proliferation des Endometriums zu befürchten, so daß sich eine zusätzliche Gabe von Gestagenen erübrigt.

3. Mikropartikel und Implantate zur parenteralen Anwendung

GnRH-Agonisten weisen nur nach parenteraler Gabe eine hohe Bioverfügbarkeit auf. Die Langzeittherapie erfordert daher eine Arzneiform, die es erlaubt, den Wirkstoff nach subkutaner oder intramuskulärer Applikation gleichmäßig über einen langen Zeitraum freizusetzen. Dies gelingt mit Mikropartikeln und Implantaten auf der Basis bioabbaubarer Polymere.

Mikropartikel sind feste partikuläre Arzneiträger mit einem Durchmesser von meist weniger als 250 µm. Entsprechend ihrem Aufbau unterscheidet man zwischen Mikrokapseln mit einer distinkten Polymerhülle und Mikrosphärulen mit einer Matrixstruktur. Zur Herstellung von Mikropartikeln eignen sich mehrere Verfahren, von denen Sprühtrockung, Phasenseparation und Wasser-in-Öl-in-Wasser(W/O/W)-Emulsionstechnologie in der Arzneimittelproduktion von Bedeutung sind. Implantate sind kleine, zylindrische Polymerstäbchen mit einem Durchmesser von etwas über einem Millimeter und einer Länge von bis zu 17 mm, deren Herstellung normalerweise durch ein Extrusionsverfahren erfolgt.

Polymere für injizierbare Depotpräparate müssen biologisch vollständig abbaubar und biokompatibel sein. Am häufigsten werden heute Polyester von alpha-Hydroxycarbonsäuren wie Milch- oder Glykolsäure verwendet. Durch Copolymerisation dieser beiden Monomerenbausteine kommt man zu den Poly(D,L-lactid-co-glycoliden) (PLGA), so daß sich je nach Zusammensetzung Polymere mit unterschiedlichstem Verhalten synthetisieren lassen. Fertigarzneimitteln mit GnRH-Agonisten basieren auf Polymilchsäure (PLA) und PLGA, wobei derzeit PLGA 50:50 und PLGA 75:25 am häufigsten gebraucht werden.

Die Abgabe von Peptidhormonen aus Mikropartikeln und Implantaten erfolgt im wesentlichen durch Abbau des Polymers (Matrix-Erosion), deren Geschwindigkiet von zahlreichen äußeren Faktoren beeinflußt wird, wie pH-Wert, Pufferkapazität, Osmolarität und Benetzbarkeit. Mikropartikel müssen vor der Applikation in einem geeigneten Suspensionsmittel, das sich z.B. im zweiten Kompartiment einer Doppelkammer-Fertigspritze befindet, dispergiert werden. Die gebrauchsfertige Suspension ist danach nur begrenzt haltbar, d.h., sie ist im allgemeinen sofort nach der vorschriftsmäßigen Herstellung zu applizieren.

PZ-Titelbeitrag von Rolf Daniels, Braunschweig

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