Pharmazeutische Zeitung online

Losartan und Valsartan, zwei AT1-Antagonisten

02.11.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Losartan und Valsartan, zwei AT1-Antagonisten
Neue Arzneistoffe

Mit den Arzneistoffen Losartan (Lorzaar®), Valsartan (Diovan®), Eprosartan (Teveten®), Candesartan (Blopress®) und Irbesartan (Aprovel®) stehen inzwischen fünf spezifische Antagonisten am Angiotensin-II-Rezeptor zur Verfügung. Sie hemmen damit die Angiotensin-Wirkungen unabhängig von dessen Syntheseort und –weg; die über die Bradykinine vermittelten Nebenwirkungen werden vermieden.

Seit Mitte der achtziger Jahre werden Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)- Hemmer vor allem zur Behandlung der essentiellen Hypertonie eingesetzt. Dieses Enzym verhindert die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, das über verschiedene Mechanismen Einfluß auf die Regulation des Blutdrucks nimmt. Das Konversionsenzym ist identisch mit der nicht-substratspezifischen Kininase II, die für die Biotransformation verschiedener Kinine und Peptide wie Bradykinin, Neurotensin und Prostaglandine verantwortlich ist. Als unerwünschte Wirkung bei der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde daher ein Reizhusten beobachtet, der auf eine Bradykinin-Anreicherung zurückgeführt wird. Bei den AT1-Antagonisten ist das nicht der Fall.

Chemische Klassifikation

Im Unterschied zu dem ersten Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Saralasin, handelt es sich bei den neuen Arzneistoffen Losartan und Valsartan nicht um Peptide. Ein gemeinsames Merkmal der neuen Substanzklasse ist eine mit einem Tetrazolring substituierte Biphenylstruktur. Die Molekülstruktur des Valsartan weist eine Carboxylgruppe auf, die bei Losartan erst durch Oxidation der 5-Hydroxymethylgruppe am Imidazolring entsteht. Etwa 14 Prozent einer intravenösen oder oralen Dosis werden im Körper zu diesem aktiven Carboxylmetabolit E 3174 oxidiert. Die chemischen Bezeichnungen lauten für Losartan: 2-Butyl-4-chlor-1-2’-(1H-tetrazol-5-yl)(1-1’-biphenyl-4-yl)methyl-1H-imidazol-5-
methanol-monokaliumsalz und für Valsartan: (S)-N-Valeryl-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4yl]methyl}-valin.

Arzneimittelprofil

Losartan-Kalium ist der arzneilich wirksame Bestandteil der Fertigarzneimittel Lorzaar® und Lorzaar plus® der Firma MSD Chibropharm GmbH, Haar. Eine Filmtablette Lorzaar® enthält 50 mg Losartan-Kalium (entsprechend 45,76 mg Losartan und 4,24 mg beziehungsweise 0,108 mmol Kalium). Eine Filmtablette Lorzaar plus® enthält 50 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Maisquellstärke, Magnesiumstearat, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Titandioxid (E 171) und Carnaubauwachs. Lorzaar plus® enthält als Farbstoff zusätzlich Chinolingelb (E 104).

Valsartan ist der arzneilich wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Diovan®der Firma Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Eine Kapsel enthält 80 mg Valsartan. Die fixe Kombination von 80 mg Valsartan mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid ist seit dem 15. Oktober 1997 unter dem Namen CoDiovan® als Filmtablette im Handel. Es werden folgende Hilfsstoffe verwendet: mikrokristalline Cellulose, Polyvidon, Natriumdodecylsulfat, Crospovidon und Magnesiumstearat. CoDiovan® enthält zusätzlich Marcrogol 8000, Methylhydroxypropylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, rotes Eisenoxid (E 172), gelbes Eisenoxid (E 172) und Titandioxid (E 171).

Indikationen und Anwendung

Lorzaar® und Diovan® sind zugelassen zur Behandlung der essentiellen (primären) Hypertonie. Die Zulassung für Lorzaar® schließt zusätzlich die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ein. Die übliche Dosierung beträgt für Losartan-Kalium 50 mg (1 Filmtablette) einmal täglich, für Valsartan 80 mg (eine Kapsel) einmal täglich. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach drei bis sechs Wochen beziehungsweise nach vier Wochen beobachtet. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die angegebene Dosis verdoppelt werden.

Die fixen Kombinationen mit Hydrochlorothiazid (Lorzaar plus® und CoDiovan®) werden zur Behandlung der essentiellen Hypertonie eingesetzt, wenn eine Behandlung mit der jeweiligen Monotherapie nicht ausreichend ist. Die Kombination ist nicht zur Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombinationen der jeweiligen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Hydrochlorothiazid für die Erhaltungstherapie.

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Für Angiotensin II sind zwei endogene Rezeptoren bekannt. Die Angiotensin-II-Antagonisten Losartan und Valsartan blockieren kompetitiv, in hohen Dosen auch nicht-kompetitiv, den AT1-Rezeptor, über den die bekannten Effekte von Angiotensin II in einer G-Protein-gekoppelten Reaktion vermittelt werden. Durch das G-Protein wird entweder ein Ionenkanal beeinflußt oder die Bildung eines second-messengers induziert. Die biochemischen und funktionellen Eigenschaften des AT2-Rezeptors sind bisher weniger gut bekannt. Er reguliert die Aktivität des Wachstumsfaktors, beeinflußt die Zellproliferation und ist an der foetalen Differenzierung und Entwicklung beteiligt. Die Signaltransduktion des AT2-Rezeptors erfolgt nicht über ein G-Protein.

Alle blutdruckrelevanten physiologischen und pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II werden über den AT1-Rezeptor ausgelöst. An den Widerstandsgefäßen kommt es über den "Second Messenger" Inositoltriphosphat zu einer Calciumfreisetzung, die zu einer Erhöhung der Kontraktilität führt. An der Nebennierenrinde aktiviert cAMP als "Second Messenger" eine Proteinkinase, die eine gesteigerte Produktion von Aldosteron hervorruft. Aldosteron seinerseits erhöht die Rückresorption von Natrium- und die Ausscheidung von Kalium- und Wasserstoff-Ionen. Gleichzeitig wird Wasser retiniert.

Unter anderem bei Natriummangel im Blut und Abnahme der Nierendurchblutung wird Renin freigesetzt, welches über Angiotensin die Aldosteron-Ausschüttung fördert. Angiotensin erhöht daneben direkt den Filtrationsdruck am Vas efferens. Da die Aldosteronsekretion durch die Angiotensin-Antagonisten nicht vollständig gehemmt wird, wurde über eine Hyperkaliämie bisher noch nicht berichtet. Über eine an den Calciumkanal gekoppelte Reaktion erhöht Angiotensin die exozytotische Natriumfreisetzung aus den sympathischen Nervenendigungen. Angiotensin kann die Zellproliferation und Migration entweder indirekt über eine Proteinkinase oder durch direkte Bindung an die AT1-Rezeptoren des Zellkerns induzieren. Durch die Blockade der AT1-Rezeptoren werden die blutdrucksteigernden Wirkungen von Angiotensin kompensiert. Die durch Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten verursachte Blutdrucksenkung ist nur im Niedrigbereich dosisabhängig. Die Effektivität nimmt nach Überschreiten einer optimalen Wirkstoffkonzentration nur noch marginal zu.

Losartan, nicht aber sein aktiver Metabolit E-3174 oder Valsartan, fördern dosisabhängig die Harnsäureausscheidung. Eine Dauermedikation mit 50 mg Losartan senkt die Harnsäurekonzentration durchschnittlich um 0,8 mg/dl. Es liegen Hinweise vor, daß Losartan und Valsartan die Insulinsensitivität verbessern. Der Fettstoffwechsel wird durch die Substanzen nicht negativ beeinflußt. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom dagegen werden die Konzentrationen von Lipoprotein (a), Apolipoprotein B, LDL- und VLDL-Cholesterol gesenkt. Bei dieser Patientengruppe wird, wie auch durch ACE-Hemmer, eine Proteinurie vermindert, da bei unveränderter glomerulärer Filtrationsrate (GFR) der renale Blutfluß erhöht wird. Ist das Renin-Angiotensin-System jedoch stimuliert, zum Beispiel durch Kochsalzverarmung oder durch eine Nierenarterienstenose, dann können die Rezeptorantagonisten, ebenfalls in Analogie zu den ACE-Inhibitoren, die GFR bis hin zum akuten Nierenversagen verringern.

Da durch die AT1-Blockade auch die Proteinsynthese, Zellproliferation und Migration glatter Muskelzellen gehemmt werden, kann sich eine Behandlung mit Losartan oder Valsartan günstig auf die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie auswirken. In Tierversuchen konnte diese These bestätigt werden.

Hydrochlorothiazid hemmt im frühdistalen Tubulus den Na+/Cl--Cotransport. Dadurch wird die Aufnahme von Kochsalz aus dem Tubuluslumen verringert. Neben Natrium- und Chloridionen werden auch Kalium- und Magnesiumionen vermehrt ausgeschieden. Als Gegenregulation auf den Volumenmangel reagiert der Organismus mit einer erhöhten Reninfreisetzung, vermehrter Bildung von
Angiotensin II und einer gesteigerten Ausschüttung von Aldosteron. Durch die Kombination mit einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten kommen die Auswirkungen dieser Gegenregulation nicht zum Tragen. Die Angiotensin-II-Rezeptoren sind blockiert, die Aldosteronfreisetzung und die Kaliumausscheidung werden vermindert.

Unerwünschte Wirkungen

In einer Vielzahl von kontrollierten Studien erwies sich die Losartan-Therapie als sicher und nebenwirkungsarm. In einer Übersichtsarbeit wurde das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Losartan bei circa 2800 Patienten ausgewertet, die in insgesamt 16 Doppelblindstudien entweder ausschließlich mit Losartan oder in Kombination mit anderen Antihypertonika behandelt worden waren. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 8 bis 12 Wochen behandelt und litten an unkomplizierter milder, mittelschwerer oder schwerer essentieller Hypertonie.

Zusätzlich wurden die Daten von 377 Hypertonikern ausgewertet, die entweder Losartan allein oder in Kombination mit Hydrochlorothiazid für über ein Jahr in einer offenen Studie bekommen hatten.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren - auch in der Langzeitbeobachtung - Kopfschmerzen mit 14,1 Prozent, Infektionen der oberen Atemwege (6,5 Prozent), Schwindel (4,1 Prozent), Müdigkeit und Schwäche (3,8 Prozent) sowie Husten (3,1 Prozent). Lediglich Schwindel trat bei mit Losartan behandelten Patienten häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (4,1 versus 2,4 Prozent).

Mehrere Studien sind mit dem Ziel durchgeführt worden, die Auswirkung von Losartan speziell auf das Auftreten von Husten im Vergleich mit einer anderen antihypertensiven Therapie zu evaluieren. Insgesamt trat Husten bei einer Losartan-Therapie genauso häufig auf wie unter Placebo. Verglichen mit einer Lisinopril-Behandlung kommt es jedoch unter Losartan signifikant weniger zu diesen Beschwerden.

Bei den laborchemischen Veränderungen sind transiente Erhöhungen der Leberenzyme mit 1,9 Prozent am häufigsten. Hyperkaliämien treten bei einer Losartan-Behandlung zu einem vergleichbar häufigen Prozentsatz auf, wie bei einer Therapie mit einem ACE-Hemmer (1,5 versus 1,3 Prozent).

Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen sind ein wichtiges Maß für die Verträglichkeit eines Medikamentes. Die Abbruchrate bei der Placebogruppe lag bei 3,7 Prozent, in der Losartan-Gruppe bei 2,3 Prozent, bei der Behandlung mit Losartan und Hydrochlorothiazid bei 2,8 Prozent. Dies entspricht den Absetzraten unter einer Therapie mit einem ACE-Hemmer (2,5 Prozent) oder einer Kombination eines ACE-Hemmers mit Hydrochlorothiazid (3,0 Prozent). Demgegenüber waren die Therapieabbrüche bei Patienten, die mit einem Betablocker oder einem Calciumantagonisten behandelt worden waren, wesentlich höher (8,8 beziehungsweise 9,3 Prozent).

Orthostatische Hypotonie und Schwindel traten bei der erstmaligen Verabreichung von Losartan selten auf (0,05 Prozent, 0,4 Prozent und 2,2 Prozent bei den Dosierungen 25 mg, 50 mg und 100 mg). Ein Rebound-Effekt nach Absetzen der Medikation wurde in keiner Studie beobachtet.

Für die Losartan-Behandlung liegen zwei Einzelfallberichte über Nierenversagen bei einem Typ-1- und einem Typ-2-Diabetiker vor. Zwei weiteren Einzelfallberichten zufolge wird Losartan für die Ausbildung maligner Arrhythmien verdächtigt. Die klinische Relevanz dieser Einzelfallberichte kann derzeit noch nicht abgeschätzt werden. Zusammenfassend ergeben die klinischen Studien ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil für Losartan. Die Häufigkeit der meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen liegt im Bereich der Placebogruppen.

Für die Valsartan-Behandlung liegen die Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf vergleichbar niedrigem Placeboniveau. Wie bei Losartan, kommt es am häufigsten zu Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Auch die orthostatische Hypotension tritt selten auf (0,2 Prozent unter Valsartan, 0,3 Prozent unter Placebo). Patienten, die auf eine Lisinopril-Medikation mit Husten reagiert hatten, wurden in eine Studie aufgenommen, um die Auswirkungen einer Lisinopril-, Valsartan- oder Hydrochlorthiazid-Behandlung auf das Symptom Husten zu untersuchen.

Trockener Husten trat bei 68,9 Prozent, 19,5 Prozent beziehungsweise 19 Prozent der Patienten bezogen auf die drei jeweiligen Behandlungsgruppen auf. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war in den klinischen Studien mit 7,1 Prozent ebenfalls gering und mit der Placebogruppe (10,5 Prozent) vergleichbar. Weder die offenen Langzeitbeobachtungen noch die laborchemischen Parameter ergaben Hinweise auf ein besonderes Nebenwirkungspotential. Daher sind zur Zeit sowohl Losartan als auch Valsartan als sichere und verträgliche Arzneistoffe einzustufen.

Kontraindikationen

Bei einer Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk- oder Hilfsstoffe dürfen die Medikamente nicht angewendet werden. Für folgende Erkrankungen besteht eine Kontraindikation: Die Antagonisten sind bei beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer Einzelniere sowie Zustand nach einer Nierentransplantation kontraindiziert.

Wie für alle vasodilatierenden Medikamente stellen Aorten- oder Mitralklappenstenose beziehungsweise hypertrophe Kardiomyopathie eine Gegenanzeige für die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten dar. Unter Losartan kann im Vergleich zu Placebo der linksventrikuläre Massenindex zunehmen. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz hängt die Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ab. Sie entwickeln unter der Therapie mit ACE-Hemmern eine Oligurie oder progressive Azotämie und selten ein akutes Nierenversagen. Da zur Zeit noch keine ausreichenden Therapieerfahrungen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, daß es auch bei den Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten durch die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen kann. Über Patienten mit koronarer Herzkrankheit liegen noch keine ausreichenden Anwendungsergebnisse vor, klinische Studien weisen jedoch nicht auf eine Verschlechterung des Grundleidens hin.

Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose, Gallenwegsobstruktion) sollen Losartan und Valsartan nicht angewendet werden. Auch primärer Hyperaldosteronismus ist eine Kontraindikation für die Behandlung mit Angiotensin-II-Antagonisten, da bei diesen Patienten das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System von der Primärerkrankung beeinflußt wird. Ein Natrium- oder Volumenmangel, zum Beispiel durch eine hochdosierte Diuretika-Therapie, sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden, da es sonst zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann.

Über die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten in der Schwangerschaft liegen keine Erkenntnisse vor. Da Medikamente, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, fetotoxisch wirken, sollten Angiotensinantagonisten nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Für ACE-Hemmer sind Schädigung und Tod der Feten bei Gabe während des zweiten und dritten Trimenons beschrieben worden. Deshalb sollte vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden und für die Dauer der Behandlung ein ausreichender Konzeptionsschutz gewährleistet sein. Sollte eine Schwangerschaft eintreten, muß eine Umstellung auf eine andere antihypertensive Therapie erfolgen. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, so muß abgestillt werden.

Wechselwirkungen

Losartan wird über Cytochrom P450 (CYP) zu seinem Metaboliten E-3174 verstoffwechselt. Daran beteiligt ist vor allem CYP 2C9, aber auch CYP 3A4 katalysiert in vitro diese Reaktion. Dies läßt vielfältige Arzneistoffwechselwirkungen vermuten. Obwohl bei gesunden, mit Cimetidin vorbehandelten Probanden die AUC von Losartan um 20 Prozent vergrößert war, blieben die AUC für den Metaboliten E-3174 oder die maximale Plasmakonzentration für die Substanz selbst und für seinen Metaboliten unverändert. Auch die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol, einem Inhibitor von CYP 3A4, hatte keine Auswirkung auf den Losartan-Metabolismus. Weder die Umwandlung in den Metaboliten E-3174 noch die Plasmaclearance wurden durch Ketoconazol verändert.

Demgegenüber verursachte der Enzyminduktor Phenobarbital leicht erniedrigte AUC-Werte sowohl für Losartan selbst, als auch für den Metaboliten E-3174. Das Ausmaß der Veränderung war in dieser Studie nicht von klinischer Relevanz. Bei stärkeren Enzyminduktoren, wie zum Beispiel Rifampicin, kann es hier jedoch zu Arzneimittelwechselwirkungen kommen. Menschen, die homozygot für eine Mutation im CYP-2C9-System sind, wandelten weniger als ein Prozent der Losartan-Dosis in den aktiven Metaboliten um, verglichen mit 14 Prozent bei nicht von diesem Enzymdefekt betroffenen Probanden. Bei gesunden Probanden wurde die Kinetik einer Einzeldosis Warfarin, oral oder parenteral verabreichtem Digoxin oder von Hydrochlorothiazid durch eine gleichzeitige Losartan-Medikation nicht verändert.

Bei folgenden Arzneistoffen kam es bei gleichzeitiger Valsartan-Verabreichung zu keiner klinisch relevanten Wechselwirkung: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid. Sowohl für Losartan als auch Valsartan gilt, daß die blutdrucksenkende Wirkung durch andere Antihypertensiva verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, auch kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen können, (zum Beispiel Heparin) kann zu einem verstärkten Anstieg der Serumkalium-Konzentration führen.

Pharmakokinetik

Obwohl die Strukturen von Losartan und Valsartan ähnlich sind, unterscheiden sie sich deutlich in ihrer Metabolisierung und dadurch auch in ihrer Pharmakokinetik. 14 Prozent einer oralen Losartan-Dosis werden durch hepatische Oxidation zu einem aktiven Carboxylmetaboliten metabolisiert, der mit einer etwa zehnfach höheren Affinität an den Rezeptor bindet und dort eine 15- bis 20fach höhere Potenz entfaltet als die Muttersubstanz. Demgegenüber wird Valsartan nur zu einem geringem Ausmaß biotransformiert, die entstehenden Metabolite sind pharmakodynamisch inaktiv. Bei physiologischen pH-Werten liegt Valsartan als Di-Anion vor, ist hydrophil und stellt ein ungünstiges Substrat für metabolisierende Enzyme dar.

Sowohl Losartan als auch Valsartan werden gut absorbiert. Die Einnahme kann nahrungsunabhängig erfolgen. Obwohl die AUC von Valsartan bei Einnahme zu einer Mahlzeit um 48 Prozent verringert wird, verursacht dies keine klinisch relevante Verminderung der Wirksamkeit. Die Plasmakonzentrationen acht Stunden nach einer Nüchterngabe und einer Gabe zu einer Mahlzeit sind vergleichbar. Bedingt durch die hepatische Oxidation unterliegt Losartan einem ausgeprägtem First-pass-Effekt.

Die systemische Bioverfügbarkeit liegt für Losartan bei 33 Prozent, für Valsartan bei 23 Prozent. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen sind bei beiden Medikamenten vergleichbar. Sie betragen für Losartan eine Stunde, für den aktiven Metabolit drei bis vier Stunden und für Valsartan zwei Stunden. Die Plasma-Proteinbindung ist bei beiden Medikamenten sehr hoch. Sie beträgt bei Losartan und seinen aktiven Metaboliten 99 Prozent, bei Valsartan liegt sie zwischen 94 und 97 Prozent.

Etwa 5 Prozent einer oralen Losartan-Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Elimination verläuft polyexponential. Losartan beziehungsweise seine Metabolite werden zu etwa 35 Prozent renal und zu 58 Prozent biliär ausgeschieden. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist bis zu einer Kreatinin-Clearance von mehr als 10 ml/min nicht erforderlich. Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch eine Hämodialyse entfernt werden. Im Vergleich zu nierengesunden Hypertonikern ist bei Dialysepatienten die AUC verdoppelt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose sind die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem Metaboliten um das 5- beziehungsweise 1,7fache erhöht, die Bioverfügbarkeit ist verdoppelt und die totale Plasmaclearance ist um die Hälfte verringert. Bei diesen Patienten ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Wie Losartan wird auch Valsartan dual eliminiert. Nach oraler Gabe werden etwa 30 Prozent der systemisch verfügbaren Dosis mit dem Urin und etwa 70 Prozent mit der Galle ausgeschieden. Auch für Valsartan wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 10 ml/min keine Dosisanpassung vorgenommen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte eine Dosis von 80 mg Valsartan pro Tag nicht überschritten werden. Während Losartan einen First-pass-Metabolismus aufweist und am enterohepatischen Kreislauf teilnimmt, ist dies für Valsartan nicht der Fall.

Klinische Prüfung

Losartan wurde allein und in Kombination mit Hydrochlorothiazid in vielen randomisierten, doppelblinden und multizentrisch durchgeführten klinischen Prüfungen an etwa 3.700, meist ambulant betreuten Patienten untersucht. Losartan reduziert bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie den Blutdruck in einem ähnlichen Ausmaß wie andere Antihypertonika. Nach einer acht- bis zwölfwöchigen Behandlung mit 50 oder 100 mg Losartan wurde der im Sitzen oder Liegen gemessene diastolische Blutdruck um 8 bis 13 mm Hg gesenkt. Die Senkung unter den Standardtherapeutika Enalapril, Atenolol und retardiertem Felodipin lag zwischen 10 und 14 mm Hg. Auch die Responderrate unterschied sich mit 69 Prozent unter Losartan nicht wesentlich von Felodipin (76 Prozent) und Atenolol (65 Prozent). Obwohl die Behandlung mit Angiotensin-Antagonisten zu einem reaktiven Anstieg von Renin sowie Angiotensin I und II führt, kommt es nach Abbruch der Therapie nicht zu einem Rebound-Effekt.

In der ELITE-Studie (Evaluation of Losartan in the elderly study) wurde Losartan (50 mg/d) im Vergleich mit Captopril (150 mg/d) bei über 65jährigen Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV) und Auswurfraten von weniger als 40 Prozent geprüft. Diese Studie ergab eine gute Verträglichkeit und geringere Abbruchraten aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der Losartan-Gruppe. Der primäre Studienendpunkt, eine Verschlechterung der renalen Dysfunktion mit einem Anstieg des Serumkreatinins auf 26,5 µmol/l oder einer Zunahme von 0,3 mg/dl seit Randomisierung, war in den Studienarmen nicht unterschiedlich.

Auch Valsartan wurde in klinischen Studien mit Placebo, verschiedenen ACE-Hemmern, Calciumantagonisten und Diuretika verglichen. Eine placebokontrollierte Studie untersuchte den antihypertensiven Effekt von Valsartan bei ambulanten Patienten, die Dosen von 20, 80, 160 oder 320 mg/d erhielten. Zu Beginn und am Ende der Untersuchung wurde ein Blutdrucktagesprofil erstellt. Dabei zeigte sich eine dosisabhängige Blutdrucksenkung unter Valsartan sowohl tagsüber als auch nachts. Die diurnalen, nächtlichen Blutdruckschwankungen blieben jedoch erhalten.

Die Responderrate bei Valsartan (67 Prozent) liegt in der gleichen Größenordnung wie bei den ACE-Hemmern oder dem Calcium-Kanalblocker Amlodipin (60 Prozent). Bei Patienten mit primärer Hypertonie und Niereninsuffizienz, die entweder Lisinopril oder Valsartan erhielten, wurde die Nierenfunktion durch keine der beiden Therapien negativ beeinflußt (zum Beispiel Glomuläre Filtrationsrate, Proteinausscheidung). Der diastolische Blutdruck konnte bei 43 Prozent der Valsartan-Patienten und bei 40 Prozent der Lisinopril-Patienten auf unter 95 mm Hg gesenkt werden.

Inzwischen liegt auch eine Vergleichsstudie zwischen einer Losartan- und Valsartan-Monotherapie vor. 1.369 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 mg Losartan, 80 mg Valsartan oder Placebo. Wenn die Blutdrucksenkung nach vierwöchiger Therapie nicht ausreichend war, konnte auf die jeweils doppelte Dosis erhöht werden. Die Studie wurde für weitere vier Wochen fortgeführt. Die Responderraten auf die niedrigen Dosen der Angiotensin-Antagonisten unterschieden sich nicht wesentlich (44 Prozent für Losartan und 46 Prozent für Valsartan). Ein statistisch signifikanter Unterschied ergab sich allerdings bei den höheren Dosierungen. Hier waren die Responderraten für Losartan 55 Prozent und für Valsartan 62 Prozent (p=0,02).

Wie auch bei den ACE-Hemmern kann die Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit dem Thiazid-Diuretikum Hydrochlorthiazid zu einer additiven Blutdrucksenkung führen. Durch die Co-Administration der verschiedenen Wirkstoffe ergeben sich keine Veränderungen der einzelnen Pharmakokinetiken.

Eine doppelblinde placebokontrollierte Studie zur gemeinsamen Gabe von Losartan und Hydrochlorothiazid wurde bei 703 essentiellen Hypertonikern durchgeführt und die Blutdrucksenkung mit dem jeweiligen Effekt der Einzelkomponenten verglichen. Nach einer vierwöchigen Phase mit Placebo, wurden Gruppen gebildet, die entweder 12,5 mg Hydrochlorothiazid, 50 mg Losartan, 50 mg Losartan mit 6,25 mg Hydrochlorthiazid oder die Kombination von 50 mg Losartan mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid erhielten. Die aktive Medikation wurde über zwölf Wochen durchgeführt. Faßt man als Maß für eine befriedigende Blutdrucksenkung diastolische Werte von < 90 mm Hg und systolische Senkungen von mindestens 10 mm Hg zusammen, so beträgt die Ansprechrate für die Hydrochlorothiazid-Monotherapie 43 Prozent, für die Losartan-Monotherapie 52 Prozent, für die Kombination mit niedrigdosiertem Hydrochlorothiazid 55 Prozent und für die Kombination mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid 78 Prozent.

Zahlreiche weitere Studien wurden zur Evaluierung einer geeigneten Kombination durchgeführt. Dabei zeigte sich, daß die Kombination von 50 mg Losartan mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid optimal ist. Weder eine Dosissteigerung des Losartan-Anteils noch eine Erhöhung der Hydrochlorothiazid-Dosis führte zu einer weiteren statistisch signifikanten Wirkungssteigerung. Die antihypertensive Wirksamkeit der Kombination von 50 mg Losartan mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid ist mit der Kombination des ACE-Hemmers Enalapril (10 mg) mit 25 mg Hydrochlorothiazid vergleichbar. Auch die Losartan-Hydrochlorothiazid-Kombination wird wie die Losartan-Monotherapie gut vertragen. Im Vergleich mit Placebo imponiert nur das Symptom Schwindel, wobei dieses auch Ausdruck einer effektiven Blutdrucksenkung sein kann.

Auch für Valsartan liegen die Ergebnisse kontrollierter Studien mit einer hohen Zahl von Patienten für die Kombination mit Hydrochlorothiazid vor. In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Parallelstudie wurde die Monotherapie mit Valsartan über einen Zeitraum von acht Wochen bei 865 Patienten mit der Kombination in unterschiedlichen Dosierungen verglichen. Sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck konnten durch die Kombination von 80 mg Valsartan mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid signifikant stärker gesenkt werden, als durch die Monotherapie mit 80 mg Valsartan. Bei einer weiteren Studie wurden 702 Patienten eingeschlossen, die auf eine Valsartan-Monotherapie nicht mit ausreichenden Blutdrucksenkung reagiert hatten. Bei der Hälfte dieser Patienten konnte durch die Kombination von 80 mg Valsartan mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden. In offenen Langzeitstudien erwies sich auch die Verträglichkeit der Kombination als gut.

Studien zum Einsatz der Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten über einen Zeitraum von mehr als zwei Jahren mit definierten klinischen Endpunkten (zum Beispiel Tod) oder bei speziellen Patientengruppen (zum Beispiel bei Patienten mit Diabetes, nach akutem Myokardinfarkt oder bei Herzinsuffizienz) werden derzeit durchgeführt.

Wertende Zusammenfassung

Angiotensin-II-Antagonisten wurden als Alternative zu den ACE-Hemmern entwickelt, mit dem Ziel, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, insbesondere den über den reduzierten Bradykinin-Abbau ausgelösten Husten, zu vermindern. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ("Sartane") hemmen die Wirkung des Vasokonstriktors Angiotensin II kompetitiv direkt am Rezeptor. Dadurch wird auch die Wirkung des Angiotensins verhindert, das über andere Stoffwechselwege gebildet wird, als über die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II. Der Organismus verfügt über zwei Angiotensin-Rezeptoren: AT1 und AT2. Die zur Zeit auf dem Markt befindlichen Rezeptorantagonisten hemmen alle den AT1-Rezeptor, der die Vasokonstriktion und Zellproliferation des Gefäßendothels vermittelt. Der AT2-Rezeptor dagegen bewirkt die gegenteiligen Effekte: Vasodilatation und Antiproliferation. Durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors überwiegen demzufolge die durch den AT2-Rezeptor vermittelten Effekte. Inwiefern das Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit hat, ist derzeit noch Gegenstand der Studien. Losartan wurde 1995 in den deutschen Markt eingeführt, gefolgt von Valsartan, Eprosartan, Irbesartan und Candesartan. Tasosartan und Telmisartan befinden sich in der klinischen Prüfung. Die klinischen Studien zu Losartan und Valsartan bescheinigen den beiden Rezeptorantagonisten eine ebenso gute Wirksamkeit wie anderen Antihypertonika. Sie können mit anderen Antihypertensiva kombiniert werden, beispielsweise mit Betablockern. Sowohl die jeweiligen Monosubstanzen, als auch die Kombinationen mit Hydrochlorothiazid weisen eine hohe Verträglichkeit auf, die im Bereich der unter Placebo-Therapie auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen liegt. Die ELITE-Studie konnte unter Losartan-Therapie eine größere Reduktion der Mortalität zeigen, als unter Captopril, auch wenn dieser Unterschied auf eine Sekundäranalyse von 49 Todesfällen innerhalb der Studienteilnehmer zurückgeht. Die um 46 Prozent verringerte Mortalität von älteren herzinsuffizienten Patienten unter Losartan-Therapie im Vergleich zur Captopril-Behandlung hatte die Erweiterung der Zulassung von Losartan zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zur Folge. Für Valsartan konnte bereits in einer klinischen Studie die Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie gezeigt werden, die ebenfalls eine Erweiterung der Zulassung zur Folge haben könnte. Der innovative Charakter der neuen Substanzklasse wurde durch mehrere Preise für die erste Substanz dieser Stoffklasse, das Losartan, gewürdigt. Losartan wurde unter anderem mit dem Galenus-Preis ausgezeichnet und erhielt den PZ-Innovationspreis des Jahres 1997.

Literatur bei der PZ-Redaktion

PZ-Artikel von Andrea Klüting, München

Top

© 1997 GOVI-Verlag
E-Mail:
redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa