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Alkaloid für therapeutische Nischen

27.10.2003
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Vincamin

Alkaloid für therapeutische Nischen

von Horst J. Koch, Regensburg, Christoph Raschka, Frankfurt am Main, und David Fischer-Barnicol, Regensburg

Beim Stichwort Vinca-Alkaloide denken Apotheker und Ärzte spontan an die Mitose-Hemmstoffe Vincristin und Vinblastin. Viel weniger bekannt ist Vincamin, ein Alkaloid aus Vinca minor. Es besetzt therapeutische Nischen, zum Beispiel bei vaskulärer Demenz oder Durchblutungsstörungen am Auge.

Vincamin kommt neben zahlreichen weiteren Alkaloiden in dem auch in Europa heimischen Kleinen Immergrün Vinca minor L. (Apocynaceae) vor. Die Pflanze ist ein am Boden kriechender Zwergstrauch mit aufrechten, hellblaue Blüten tragenden Stängeln und ledrigen, oval geformten Blättern. Die Droge selbst wird nicht verwendet, aber zur Wirkstoffgewinnung angebaut. Ihre Blätter enthalten 0,15 bis maximal 1 Prozent Alkaloide, darunter 0,05 bis 0,1 Prozent Vincamin. Chemisch gesehen gehört es zu den monomeren Indolalkaloiden und hat ein Molekulargewicht von 354,45 Dalton. Die gelben Kristalle schmelzen bei 232 °C.

Die LD50 bei Mäusen beträgt nach intravenöser Gabe 75 mg/kg, nach subkutaner Injektion mehr als1000 mg/kg (Budavari et al., 1996) und bei peroraler Gabe ebenfalls etwa 1000 mg/kg. Damit ist Vincamin toxikologisch vergleichbar mit Acetylsalicylsäure, deren orale LD50 bei der Maus etwa 1100 mg/kg beträgt (Spector, 1956).

 

Vinca-Alkaloide in der Tumortherapie Vincaleucoblastin, besser bekannt unter dem Freinamen Vinblastin, und Leurocristin, bekannt als Vincristin, sind zwei dimere Indolalkaloide aus Catharanthus roseus (L.) G. Don (= Vinca rosea L.), dem Tropischen Madagaskar-Immergrün. Die Pflanze aus der Familie der Apocynaceae enthält mehr als 90 Alkaloide, von denen nur Vincristin und Vinblastin therapeutische Bedeutung haben. Vom Vinblastin leiten sich die Derivate Vindesin und Vinorelbin ab.

Die Alkaloide hemmen die Zellteilung in der Metaphase sowie die DNA- und RNA-Synthese. Trotz ihrer engen chemischen Verwandtschaft unterscheiden sich die Mitosehemmstoffe in ihrem Wirkspektrum, der Pharmakokinetik und Toxizität. Hauptindikationen für Vinblastin sind Morbus Hodgkin und andere maligne Lymphome sowie das (heute eher seltene) Karposi-Sarkom bei HIV-Infektion. Das stärker toxische Vincristin wird vor allem bei akuter lymphatischer Leukämie, Lymphomen, Melanomen und Brustkrebs eingesetzt. Vindesin ist indiziert bei Melanomen und Bronchialkarzinomen.

 

Vincamin zählt zu den nootrop wirksamen Vinca-Alkaloiden. Nach Verzicht auf die Nachzulassung und dem Ablauf der Abverkaufsfrist zum 30. Juni dieses Jahres sind nur noch wenige Fertigarzneimittel auf dem deutschen Markt (zum Beispiel: Vincamin retard-ratiopharm®, Ophdilvas®). Vincamin und halbsynthetisch gewonnene Derivate wie Vindeburnol, Vinpocetin (als Cavinton® im Handel), Brovincamin, Vinconat und Vinburnin sollen die zerebrale Durchblutung und den zerebralen Metabolismus positiv beeinflussen (King, 1987; Jucker et al., 1990). Indikationen wie retinale Durchblutungsstörungen, vaskuläre Demenz und Post-Infarktbehandlung leiten sich von der vasodilatierenden Eigenschaft ab. In den neunziger Jahren wurden zahlreiche Arzneimittel zur Behandlung zerebrovaskulärer und insbesondere neurodegenerativer Erkrankungen entwickelt; daher traten Vincamin und seine Derivate therapeutisch in den Hintergrund.

In dieser Übersicht werden die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften des Alkaloids vorgestellt und mögliche therapeutische Indikationen diskutiert.

Experimentelle Pharmakologie

Auf molekularer Ebene hemmen Vincamin-Derivate Calcium- und Natriumkanäle, wobei vorwiegend die spannungsabhängigen Ionenkanäle blockiert werden (Takeuchi et al., 1990; Morita et al., 1991; Tanaka et al., 1994). Die ED50-Werte (ED50: effektive Dosis, bei der 50 Prozent einer Wirkung erzielt werden) für die Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle (intraperitoneal, i.p.) liegen für Vinpocetin, Vincamin und Vincanol bei 44, 72 und 30 µM (Erdo et al., 1996). Direkte positive allosterische Interaktionen mit Muskarinrezeptoren, vorwiegend M4, sind beschrieben; teilweise vermitteln sie über G-Protein-Kaskaden die Hemmung der spannungsabhängigen Calciumkanäle (Jakubic et al., 1997; Porzig und Häusler, 2000).

Drago und Mitarbeiter (1990) studierten die antiamnestischen Effekte von Vinburnin auf Scopolamin-induzierte oder durch Konvulsionen erzeugte Gedächtnisstörungen bei Mäusen. Dabei hob Vinburnin diese Störungen bis etwa 20 mg/kg (i.p.) dosisabhängig auf. Außerdem wies das Experiment auf eine verbesserte cholinerge Neurotransmission hin.

Die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) wird in vitro durch Vincamin und Vinpocetin dosisabhängig unterdrückt (Kaneko et al., 1990). Vincamin hat auf die anderen Glutamatrezeptoren (K, Q) keinen Einfluss. Vinpocetin hemmt Phosphodiesterasen, sodass die cGMP-Spiegel (cGMP: cyclisches Guanosinmonophosphat) ansteigen, was die konsekutive Vasodilatation erklärt. Die muskelrelaxierende Wirkung von Vincamin lässt sich durch Indometacin aufheben und durch Guanethidin verstärken; die CaCl2-Konzentrations-Effekt-Kurve wird nach links verschoben. Insgesamt scheint neben Calciumflüssen auch die Prostaglandinbildung für die vasodilatierenden Effekt wichtig zu sein (Machova et al., 1989). In einigen Studien zeigt Vinpocetin antioxidative Effekte, die dem Vitamin E vergleichbar waren (SPC Intelectol®).

In verschiedenen Hypoxie-Modellen zeigte Vincamin im Tierversuch in Dosen zwischen 40 und 100 mg/kg (i.p., ED50 etwa 47 mg/kg; Maus) neuroprotektive Effekte (Milanova et al., 1983; Krieglstein und Heuer, 1986; King, 1987). Andere Untersuchungen konnten diesen zerebroprotektiven Effekt nicht bestätigen (Bazaghi et al., 1986). Die positiven Ergebnisse, gemessen als Latenz der EEG-Veränderung, waren nach peroraler Gabe von 50, 80 und 100 mg/kg nur für die 80 mg/kg-Dosis zu verifizieren (Zagvazdin et al., 2000).

Bei Vinpocetin werden neben den vasodilatierenden Eigenschaften auch antiepileptische und antiinflammatorische Effekte vermutet (Matkovics et al., 1991; Kovacs, 1992).

Vindeburnol entleerte im Tierexperiment reversibel die Noradrenalin-Speicher (Labatut et al., 1988). Die Aktivität im Locus coeruleus steigt schon an (10 mg/kg Vincamin), bevor eine vermehrte Noradrenalin-Freisetzung mittels DOPAC (3,4-Dihydrophenyacetic acid) nachgewiesen werden kann (Boulat et al., 1990). Schon früh berichteten Wissenschaftler über eine Verbesserung des neuronalen Metabolismus im Sinne einer günstigeren Sauerstoffausschöpfung und Glukoseverwertung bei acht Patienten mit Schädelhirntrauma (1 mg/kg Vincamin i.v.) (v. Leare, 1978). Dies spiegelt sich in einer höheren arteriovenösen Differenz und einem verminderten Laktat-Pyruvat-Quotienten wider.

In einer Untersuchung an Ratten beeinflusste das Vincamin-Analogon OM-853 das serotoninerge System der Tiere (Koda et al., 1989). Eine perorale Dosis von 200 mg/kg erleichtert die Freisetzung von Serotonin, vorwiegend über Hemmung von präsynaptischen Autorezeptoren. Einige Hirnregionen (Cortex, Pons, Cerebellum) weisen diesen Effekt nicht auf.

Broussolle und Mitarbeiter (1989) testeten die Wirkung von RU 24722, einem Eburnamin-Derivat, auf den Glucosemetabolismus von Ratten nach intraperitonealer Gabe von 25 mg/kg. Dabei stieg der Metabolismus schnell und dauerhaft im medialen Septumkern und verzögert im lateralen Septum, dorsalen Subiculum, den Fimbriae hippocampalis, im motorischen Kortex und ventralen Kochleariskern. Insgesamt wurden vor allem Kerngebiete, die für die Kognition, Fortbewegung (Lokomotion) und die vegetative Balance Bedeutung haben, stimuliert.

Vinca-Alkaloide erhöhen den Blutfluss am Auge. 20 bis 30 Minuten nach intravenöser Injektion von Brovincamin (0,1 mg/kg) bei Kaninchen stieg die Blutversorgung im Nervus opticus signifikant an (Tonomoto et al., 1998). Dosen von 0,5 mg/kg zeigen diesen Effekt nicht (Nirei, 1996). Bei der angegebenen Dosis wird die chorioidale Durchblutung nicht wesentlich gesteigert (Tawara et al., 1998). Nach Gabe von Brovincamin wurde auch eine dosisabhängig verbesserte Mikrozirkulation im Cortex und Hippocampus von Ratten beschrieben (Jucker, Meier-Ruge, 1989). Bei Ethanol-induzierten Schleimhautveränderungen der Ratte wirkte Vinpocetin gastroprotektiv (Nosalova et al. 1993).

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit von Vincamin beträgt nach peroraler Gabe bei gesunden Probanden initial 1,4 bis 2 Stunden, gefolgt von einer terminalen Halbwertszeit von etwa 6 bis 9 Stunden (Millart et al., 1983; Morant und Ruppaner, 1990; De Prins, 1997). Die Gesamtclearence beträgt 1500 ml/min. Die maximale Konzentration nach oraler Gabe einer Tablette wird nach etwa 90 Minuten mit einer Absorptionshalbwertszeit von 53 Minuten (Lücker et al., 1978; Millart et al., 1983) und bei Retardpräparaten nach drei bis sieben Stunden erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel nach Gabe von 60 mg eines Retardpräparats liegen bei 100 ng/ml (Morant und Ruppaner, 1990), nach Einnahme einer nicht retardierten 60-mg-Formulierung bei circa 155 ng/ml (Millart et al., 1983). Das zentrale Verteilungsvolumen erreicht etwa 0,143 l/kg Körpergewicht.

Etwa 30 Prozent des Wirkstoffs sind in vivo an Plasmaeiweiße gebunden. Vincamin passiert die Bluthirnschranke und besitzt eine hohe Affinität für zerebrale Proteine, was sich in einem Plasma-Liquor-Quotienten zwischen 5 und 20 ausdrückt.

Nach sublingualer Gabe beobachtet man zwei Serumpeaks: Vincamin wird in zwei Schritten sowohl über die Mundschleimhaut als auch intestinal resorbiert (Aiache et al., 1990). Im Stoffwechsel der Ratte entstehen als Hauptmetaboliten 6a- und 6b-Hydroxy-Vincamin sowie 6keto-Vincamin, die etwa 70 Prozent der renalen und 30 Prozent der biliären Exkretion ausmachen (Vereczkey et al., 1980). 5 bis 10 Prozent der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Eine Tendenz zur Kumulation besteht nicht.

Vinpocetin (Ethyl-Apovincamin) wird ebenfalls durch eine zweiphasige Elimination (0,136 h; 4,83 h) charakterisiert, wobei maximale Spiegel nach 1,0 bis 1,5 Stunden erreicht werden (Vereczkey et al., 1979). Ein Verteilungsvolumen im Steady-state von etwa 2 l/kg korreliert mit einer im Vergleich zu Vincamin deutlicheren Eiweißbindung von etwa 55 Prozent.

Wirksam bei Demenzpatienten

Nach Einnahme von Vincamin nahmen bei Probanden im Pharmako-Elektroencephalogramm (EEG) die langsamen Wellen ab und die alpha-Aktivität zu (Palat und Klein, 1986). Dagegen nimmt im Alter physiologischerweise die Delta-Theta-Aktivität zu und die Alpha-Aktivität ab. Vincamin scheint dieser altersbedingten Veränderung entgegen zu wirken, wodurch sich der positive Effekt auf die Vigilanz erklären lässt (Saletu und Grünberger, 1985).

In einer PET-Studie konnten Yamaguchi et al. (1992) zeigen, dass Brovincamin den zerebralen Blutfluss und die Sauerstoffausschöpfung (oxygen extraction fraction) bei Carotisstenosen als Maß für die hämodynamische Reserve verbessert. Die metabolische Balance unter Hypoxie des Gehirns - anders gesagt das Gleichgewicht zwischen Energieangebot und -verbrauch - wird allerdings nicht wesentlich verändert.

In einer kontrollierten randomisierten Studie erhielten 52 Patienten mit Normaldruckglaukom dreimal täglich peroral 20 mg Brovincamin (Koseki et al., 1999). Die Progression des Gesichtsfeldverlustes war signifikant verlangsamt, wobei der intraokuläre Druck sich nicht wesentlich von den Kontrollen unterschied. Die Evaluation von 826 Patienten mit Weitwinkel- und Normaldruckglaukom bestätigte, dass Brovincamin den progredienten Gesichtsfeldverlust offensichtlich verringern kann (Kitazawa, 2001).

Fischhof und Mitarbeiter (1996) prüften die Wirksamkeit von Vincamin bei Patienten mit leicht- bis mittelschweren, vaskulären und degenerativen dementiellen Erkrankungen, wobei sich die Diagnostik auf CCTs (cerebrales Computertomogramm), EEG und den Hachinski-Score stützte. 142 Patienten beendeten die zwölfwöchige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Prüfung. Die Einnahme von zweimal 30 mg Vincamin war signifikant wirksamer als Placebo, gemessen mit Clinical Global Impression, Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale, Beurteilungsskala für geriatrische Patienten und dem Syndrom-Kurztest. Sowohl Patienten mit vaskulärer als auch Alzheimer-Demenz profitierten von der Therapie.

Nicht bei Psychosen einsetzen

Potenzielle Nebenwirkungen wie Blutdruckabfall, Flush, Herzklopfen, Kopfschmerzen oder leichte Schlafstörungen lassen sich aus den pharmakologischen Eigenschaften ableiten. Darüber hinaus sind milde gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit) bekannt. Schwindel oder Tinnitus können gelegentlich auftreten. Bei Psychosen oder Verdacht auf erhöhten Hirndruck sollten Vinca-Derivate nicht eingesetzt werden. In der Schwangerschaft und der Stillphase sind sie kontraindiziert.

Vorsicht ist besonders nach Herzinfarkten, akuten Hirninfarkten, Hypokaliämie und Herzrhythmusstörungen geboten (Morant und Ruppaner, 1990). Allergische Reaktionen der Haut (chronische Urtikaria) und eine Verstärkung allergischer Reaktionen, zum Beispiel bei Asthmatikern, sollte man beachten.

Nach Überdosierung wirkt Vincamin am Herzen negativ inotrop und chronotrop. Unter hohen parenteralen Dosen, für die es keine klinische Indikation außerhalb experimenteller Studien gibt, ist in sehr seltenen Fällen mit Torsades de pointes, QT-Verlängerungen, AV-Blockade (EKG-Kontrolle), Repolarisationsstörungen, epileptischen Anfällen oder Synkopen zu rechnen (BIAM, 1999). Während der Therapie mit Vinca-Derivaten sollte die Blutgerinnung unter Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten engmaschig kontrolliert werden.

Für Gehirn und Auge

Die Liste möglicher Indikationen für Vincamin ist lang: zerebrale Durchblutungsstörungen, subakute intermittierende und chronische zerebrale Hypoxidosen, organische Psychosyndrome durch zerebrale Zell- und Gewebeschäden, Zentralarterienembolien, akute Retinopathie, Durchblutungsstörungen der Retina und des Innenohrs, Morbus Menière und innenohrbedingter Schwindel (Morant und Ruppaner, 1990; BIAM, 1999; SPC Intelectol; Rote Liste 2003). Die empfohlenen Dosierungen liegen zwischen 30 und 60 mg pro Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen. Eine maximale Dosis von 80 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Das Indolalkaloid Vincamin hat sich bei langsamer Dosissteigerung und Beachtung der Kontraindikationen als sicheres und gut verträgliches Pharmakon erwiesen. Eine kleine, aber kontrollierte klinische Studien bestätigte die Wirksamkeit bei Demenzerkrankungen. Vergleichsstudien mit den etablierten Acetylcholinesterase-Hemmern oder Memantine bei neurodegenerativen Demenzformen gibt es nicht. Auf Grund der günstigeren, klinischen Datenlage sind diese Wirkstoffe auf jeden Fall vorzuziehen. Bei der vaskulären Demenz kann Vincamin eine Alternative darstellen, insbesondere wenn die internistische Therapie, Memantine und Acetylcholinesterase-Hemmer keine Verbesserung gebracht haben. Weitere kontrollierte Studien mit Patienten mit vaskulärer Demenz sind wünschenswert.

Die ophthalmologischen Indikationen (Normaldruck-/Weitwinkelglaukom) wurden von japanischen Autoren wiederholt propagiert, wobei direkte Vergleichsstudien mit anderen Therapieverfahren ausstehen. Weitere Indikationen wie Morbus Menière, Schwindel oder zerebrale Hypoxien sind aus pharmakologischen Experimenten ableitbar, wurden aber noch nicht ausreichend in kontrollierten Studien geprüft.

Vincamin als „smart drug“ oder als Bestandteil von Anti-aging-Cocktails einzunehmen, ist in jedem Fall strikt abzulehnen. Ob und welche therapeutische Bedeutung das Alkaloid heute noch hat, ist nur anhand weiterer kontrollierter, klinischer Studien zu beurteilen.

 

Literatur beim Verfasser (s. u.)

 

Die Autoren

Horst J. Koch ist Facharzt für Klinische Pharmakologie, Sportmedizin, Ernährungsbeauftragter Arzt sowie Fachbiologe für Toxikologie. An der Universität Paris studierte er Chronobiologie. Von 1987 bis 1989 war er als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut Zoologie III (Biophysik) der Universität Mainz tätig, anschließend bis 1997 als wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Pharmazeutischen Industrie. Seit 1997 ist Dr. med. Dr. rer. nat. Koch Arzt an der Psychiatrischen Universitätsklinik Regensburg.

Christoph Raschka ist Sportwissenschaftler, Anthropologe und Facharzt für Innere Medizin und hat die Zusatzbezeichnungen Sportmedizin, Chirotherapie, Homöopathie, Tauchmedizin (GTÜM) sowie das B-Diplom Akupunktur erworben. Auch Privatdozent Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. Sportwiss. Raschka ist Ernährungsbeauftragter Arzt. Seit 1998 arbeitet er als wissenschaftlicher Assistent am Sportwissenschaftlichen Institut der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt am Main.

David Fischer-Barnicol studierte politische Wissenschaft und Philosophie in München und Wien sowie Medizin in Marburg/Lahn. Er wurde mit einer Arbeit über die Variabilität der Verteilung dopaminerger Zellen in einem Tiermodell promoviert. Seit 1998 ist Dr. Fischer-Barnicol Assistenzarzt in der Klinik für Psychotherapie und Psychiatrie der Universität Regensburg. Sein derzeitiger Arbeitsschwerpunkt ist die pharmakologische Versorgungsforschung im Rahmen des AGATE/AMÜP-Projektes.

 

Für die Verfasser:
Dr. med. Dr. rer. nat. Horst J. Koch MFPM DCPSA
Neurologische Universitätsklinik
Universitätsstraße 84
93053 Regensburg
horst.koch@bkr-regensburg.de
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