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COX-2-Inhibitoren als Alleskönner?

26.10.1998
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Govi-Verlag

COX-2-Inhibitoren als Alleskönner?

Spezifische Inhibitoren der Cyclooxygenase 2 könnten in Zukunft nicht nur zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen, sondern auch bei der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen und der Behandlung von Tumoren eingesetzt werden. Hinweise darauf sowie ein neuer COX-2-Hemmer wurden beim sechsten Mainzer Forum für medizinische Chemie vorgestellt.

Cyclooxygenasen katalysieren die Umwandlung von Arachidonsäuren zu cyclischen Endoperoxiden, aus denen in der Zelle Prostanoide gebildet werden (siehe Titelbeitrag PZ 37/96). Diese Botenstoffe spielen unter anderem bei Entzündungsprozessen, der Schmerz- und Fieberentstehung, der Thrombozytenaggregation und bei der Regulation der Gefäßdurchblutung eine Rolle. Substanzen, die die Bildung von Prostanoiden blockieren wie zum Beispiel Acetylsalicylsäure wirken daher schmerzunterdrückend, fiebersenkend und entzündungshemmend. Einige Prostanoide sind jedoch auch für die normale physiologische Funktion von Niere und Verdauungstrakt verantwortlich. Daher haben Medikamente, die deren Synthese inhibieren, bei chronischer Einnahme ulzerogene und nephrotoxische Nebenwirkungen.

Es gibt zwei Isoformen der Cyclooxygenase: Cyclooxygenase (COX) 1 und 2. COX 1 ist ein konstitutiv in vielen Geweben exprimiertes Enzym, das für die Prostaglandinsynthese bei physiologischen Vorgängen verantwortlich ist. COX 2 wurde im Gegensatz dazu bisher für die erhöhte Prostaglandinbiosynthese bei Entzündungsvorgängen verantwortlich gemacht. Zellen aus gesundem Gewebe exprimieren nach heutigem Wissen COX 2 nicht oder nur in geringen Mengen. Die zur Zeit gebräuchlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika und Analgetika hemmen entweder in erster Linie COX 1 oder sowohl COX 1 als auch COX 2. Die Acetylsalicylsäure hemmt vor allem COX 1, beide Enzyme werden zum Beispiel von Meloxicam und Diclofenac inhibiert. Selektive COX-2-Inhibitoren sind zur Zeit nicht als Arzneimittel zugelassen.

Celecoxib - ein spezifischer COX-2-Inhibitor

Die Entwicklung von COX-2-Inhibitoren scheint jedoch vielversprechend, da eine selektive Hemmung von COX 2 theoretisch antiinflammatorisch wirkt ohne die typischen Nebenwirkungen, die der Hemmung von COX 1 zugeschrieben werden. Die Klonierung der beiden Cyclooxygenasen ermöglichte inzwischen die Herstellung der rekombinierten Enzyme und vereinfachte so die Suche nach Substanzen, die selektiv COX 2 inhibieren. So stellte Dr. John J. Talley von G. D. Searle/Monsanto (USA) in Mainz mit Celecoxib einen neuen COX-2-Hemmstoff vor. Die Substanz sei ein potenter COX-2-Inhibitor mit über dreihundertfacher Selektivität für dieses Enzym. In den Phasen I und II der klinischen Tests wirkte Celecoxib antiinflammatorisch ohne gastrointestinale Nebenwirkungen. Zur Zeit wird es in Phase III bei rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis getestet. Die Spezifität des Medikaments für COX 2 begründet sich nach Angaben Talleys in einer einzigen Aminosäureposition, die in COX 1 im Vergleich zu COX 2 unterschiedlich besetzt ist. Einmal gebunden, könne Celecoxib die Bindungstasche von COX 2 nicht mehr verlassen, die Hemmung sei irreversibel. Die Vorläufersubstanzen von Celecoxib, die über eine noch höhere Spezifität für COX 2 verfügten, waren wegen einer extrem langen Halbwertszeit im Tierversuch für die Behandlung von Menschen nicht geeignet. Jedoch seien COX-2-Inhibitoren der zweiten Generation mit einer höheren Spezifität für COX 2, aber kürzerer Halbwertszeit bereits in der Entwicklung, so Talley.

COX-2-Hemmer inhibieren Tumorwachstum

Epidemiologische Studien belegen, daß nichtsteroidale Analgetika neben ihrer entzündungshemmenden und schmerzstillenden Wirkung auch andere positive Effekte haben. So verringert sich bei regelmäßiger Einnahme beispielsweise sowohl die Wahrscheinlichkeit, Coloncarcinome zu entwickeln als auch an Morbus Alzheimer zu erkranken.

Mehrere Arbeitsgruppen beschäftigen sich daher mit der Wirkung von COX-2-Inhibitoren auf das Wachstum von Tumoren, vor allem auch, weil in Dickdarmtumoren vermehrt COX 2, nicht aber COX 1 gebildet wird. Nach Dr. Jaime Masferrer von Searle/Monsanto wird COX 2 vorwiegend in den für die Tumorversorgung neu gebildeten Blutgefäßen exprimiert. Masferrer und seine Mitarbeiter konnten im Tiermodell nachweisen, daß ein dem Celecoxib ähnlicher COX-2-Inhibitor die Angiogenese und das Tumorwachstum dosisabhängig hemmt. Dabei werde weder die Thrombozytenfunktion noch die Produktion von Prostaglandin E2 im Magen beeinträchtigt. Da der COX-2-Inhibitor das Tumorwachstum lediglich verlangsamt und nicht vollständig stoppt, hält Masferrer eine Kombination von COX-2-Inhibitoren und zytotoxischen Medikamenten in der Krebstherapie für vielversprechend.

Neben ihrer antiangiogenen Wirkung induzieren einige nichtsteroidale Analgetika bei entarteten Zellen den Übergang zum programmierten Zelltod. Nach Dr. Daniel L. Simmons aus Provo, Utah, USA, müsse hier jedoch ein Cyclooxygenase-unabhängiger Reaktionsweg durch die Medikamente aktiviert werden, da Prostaglandin E2 beispielsweise die Apoptose nicht verhindern kann. Daneben steige gerade in den apoptotischen Zellen die COX-2-Synthese. Nach Simmons Hypothese tritt der programmierte Zelltod wahrscheinlich durch die gleichzeitige Übermittlung gegensätzlicher Signale an die Zelle ein. Nichtsteroidale Analgetika aktivieren einen Rezeptor, der die Zellteilung stimuliert und inhibieren Cyclooxygenasen, was die Zellteilung verhindert. Erhalte die Zelle solche gegensätzlichen Signale, gehe sie den programmierten Zelltod ein.

Professor Nicholas Bazan vom LSUMC Neuroscience Center of Excellence in New Orleans, USA, und seine Mitarbeiter beschäftigen sich mit den Effekten, die nichtsteroidale Analgetika auf das Gehirn haben. Er berichtete von einer Aktivierung der COX 2 über die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat in den synaptischen Spalt. Das Enzym werde über mehrere Schritte aktiviert, an denen verschiedene Botenstoffe beteiligt seien. Substanzen, die diesen Signalweg unterbrechen, wirken neuroprotektiv, so Bazan. Eventuell biete sich so eine Möglichkeit, Erkrankungen des Gehirns gezielter als bisher zu therapieren.

Weihrauch-Extrakte bei chronischen Entzündungen

Über die Anwendung von Phytopharmaka bei chronischen Entzündungen sprach Professor H. P. T. Ammon von der Eberhard-Karls-Universität in Tübingen. Er untersucht seit einiger Zeit das traditionell in der ayurvedischen Medizin verwendete "Salai Guggal". Es ist das Gummiharz des Weihrauchbaums Boswellia serrata, das in Indien bei einer Vielzahl von inflammatorischen Erkrankungen angewendet wird. Für die Entzündungshemmung sind Boswelliasäuren verantwortlich, die die Leukotriensynthese inhibieren. Gesteigerte Leukotrienspiegel sind in vielen Fällen für die Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen verantwortlich.

Boswelliasäuren inhibieren nichtkompetitiv die 5-Lipoxygenase, ein Enzym der Arachidonsäurekaskade. Dabei ist die Acetyl-11-keto-boswelliasäure die potenteste Substanz unter den Boswelliasäuren. Sie inhibiert die Zellproliferation und induziert in höheren Konzentrationen den programmierten Zelltod, so Ammon. Bei Studien in Indien mit Extrakten aus Salai Guggal verbesserte sich der Zustand von Patienten mit Colitis ulcerosa und von Asthmapatienten auch auf histopathologischer Ebene. Der endgültige Beweis, daß diese Effekte tatsächlich auf die Boswelliasäuren im Extrakt aus Salai Guggal zurückzuführen sind, muß allerdings noch erbracht werden.

Neue Ergebnisse widersprechen gängigen Theorien

Lebhafte Diskussionen provozierte der Beitrag von Dr. Artur-Aron Weber aus der Arbeitsgruppe von Professor Karsten Schrör aus Düsseldorf. Mäuse, denen das COX-1- oder das COX-2-Gen fehlt, zeigen unerwartete Eigenschaften. Ohne COX-1-Gen entwickeln sie weder gastrointestinale Ulcera noch eine gesteigerte Inzidenz für gastrointestinale Blutungen. Tiere ohne COX-2-Gen reagieren entgegen den Erwartungen auf inflammatorische Reize und entwickelten schwere Nierenschäden. Ausgehend von diesen Beobachtungen untersuchten Weber und seine Mitarbeiter die Expression von COX 2 in der Magenschleimhaut von Menschen. Sie fanden eine konstitutive Expression von COX 2 in allen daraufhin untersuchten gesunden Gewebeproben aus Magenbiopsien. Dasselbe Ergebnis erhielten sie bei der Untersuchung der Magenschleimhaut von Kaninchen. Weber und seine Mitarbeiter wiesen nach, daß COX 2 im Magengewebe von Kaninchen enzymatisch aktiv war. Im Gegensatz zu seinen Vorrednern vertrat Weber die Ansicht, daß COX 2 ein konstitutives Enzym der Magenschleimhaut sowohl beim Menschen als auch beim Kaninchen und wahrscheinlich eine Hauptquelle der Prostaglandinproduktion ist. Selektive COX-2-Inhibitoren könnten somit die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine im menschlichen Magen empfindlich stören. Die von Weber präsentierten Daten wurden von den Experten kontrovers diskutiert. Weitere Experimente werden zeigen, ob sich seine Hypothese bestätigt und die Kapitel über Cyclooxygenasen in den Lehrbüchern neu geschrieben werden müssen.

PZ-Artikel von Ulrike Wagner, Mainz

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