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Cladribin, ein Zytostatikum

16.10.2000
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NEUE ARZNEISTOFFE

Cladribin, ein Zytostatikum

von Ulrike Cremer, Kerpen

Die vergleichsweise seltene Erkrankung der Haarzell-Leukämie zählt zu den malignen Non-Hodgkin-Lymphomen mit relativ niedrigem Malignitätsgrad. Hierbei handelt es sich um bösartige Erkrankungen des lymphoretikulären Gewebes mit leukämischen Verlaufsformen, die von pathologisch veränderten B- oder T-Lymphozyten ausgehen. Obwohl die Krankheit zunächst weitgehend beschwerdefrei verläuft, erfordern mögliche lebensbedrohliche Folgen wie Milzschwellung und eine starke Verminderung der Blutzellen aller Systeme dringend eine Behandlung. Mit Cladribin (Leustatin®) kam 1997 ein neues Medikament für diese Indikation auf den Markt.

Das Purin-Analogon unterscheidet sich von den bisher verfügbaren Zytostatika im Wesentlichen dadurch, dass es die hierfür empfindlichen Zellen, wie Lymphozyten oder Monozyten, nicht nur in ihrer Wachstumsphase, sondern auch in der Ruhephase angreifen und abtöten kann.

Chemische Klassifikation

Bei Cladribin handelt es sich um das 2-Chloro-2'-deoxy-b-D-adenosin. Es weist ebenso wie das strukturverwandte halogenierte Nukleosidanalogon Fludarabin (Fludara®) ein Adenin-Grundgerüst auf (1).

Indikation und Anwendung

Leustatin® ist zugelassen zur Behandlung der Haarzell-Leukämie (2). Die individuelle Dosierung wird vom behandelnden Arzt festgelegt und orientiert sich an dem folgenden Dosierungsschema: Pro kg Körpergewicht erhält der Patient 0,09 mg Cladribin verdünnt in 500 ml 0,9-prozentiger Kochsalzlösung täglich als kontinuierliche intravenöse Infusion über sieben aufeinanderfolgende Tage. Dieser Therapieplan für eine Cladribin-Applikation kommt für einen Patienten grundsätzlich nur einmal zur Anwendung.

Das Ausmaß einer Hemmung der Blutbildung sollte während und nach der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden, ebenso sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Leber- und Nierenfunktionswerte erforderlich (2,3).

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Wie Fludarabin (Fludara®) ist Cladribin gegenüber der Adenosin-deaminase (ADA) resistent und kann daher intrazellulär nicht abgebaut werden. Beide Substanzen akkumulieren in der Zelle. Da Cladribin erst durch Phosphorylierung zum Mono- beziehungsweise Triphosphat in seine aktive Form überführt wird, wirkt der Arzneistoff insbesondere in solchen Zellen, in denen die Phosphorylierungsrate auf Grund hoher Konzentrationen intrazellulärer Deoxycytidinkinase hoch und gleichzeitig die Rate der Dephosphorylierung auf Grund geringer 5'-Nukleotidase-Konzentrationen niedriger ist. Ein solches Verhältnis liegt in den Lympho- und Monozyten vor (1).

Nach Eintritt in die Zelle wird Cladribin mit Hilfe der Deoxycytidinkinase zum Cladribin-Monophosphat phosphoryliert. Auf Grund der Resistenz gegenüber der ADA und bei vorliegender niedriger Dephosphorylierungsrate durch die 5'-Nukleotidase kommt es zur beschriebenen Anreicherung des Cladribin-Monophosphates in der Zelle. Durch weitere Phosphorylierung wird die Verbindung in das aktive Triphosphat überführt, das nach Einbau in die DNA unter anderem die DNA-Synthese in aktiven, sich teilenden Zellen hemmt. Dies wird durch eine Verzögerung der Kettenverlängerung hervorgerufen. In ruhenden Lymphozyten konnte hingegen eine Behinderung der DNA-Reparatur gezeigt werden, die mit einer Erhöhung von DNA-Strangbrüchen verbunden ist. Die hierdurch verursachte Störung unterschiedlicher biochemischer Abläufe, wie zum Beispiel eine Hemmung der RNA-Synthese oder eine Erschöpfung der ATP-Energiequelle, scheinen in der Folge den programmierten Zelltod (Apoptose) zu beschleunigen und für das Absterben der Zelle verantwortlich zu sein. Es ist jedoch anzunehmen, dass weitere biochemische Prozesse an der Wirkung von Cladribin beteiligt sind (1, 3).

Die zytotoxische Wirkung von Cladribin beschränkt sich somit nicht wie bei den meisten anderen Zytostatika auf die sich teilenden Zellen, sondern betrifft auch solche, die sich in der Ruhephase befinden. Dies erklärt die Wirksamkeit von Cladribin auch bei lymphoproliferativen Myelomen mit kleiner Wachstumsrate, wie zum Beispiel bei der zugelassenen Indikation Haarzell-Leukämie. Aber auch für andere Malignome, wie die chronische lymphatische Leukämie oder weitere Non-Hodgkin-Lymphome werden die Möglichkeiten einer Behandlung mit Cladribin untersucht (1, 4 - 6). Als ein weiteres Einsatzgebiet für Cladribin ist die schwer zu behandelnde Multiple Sklerose Gegenstand verschiedener Studien (7, 8).

Denkbare Kreuzresistenzen für Cladribin mit anderen Nukleosidanaloga, wie zum Beispiel Fludarabin, können bisher nicht sicher ausgeschlossen werden. Einzelnen Studienergebnissen zufolge sprachen Patienten jedoch auch nach erfolgloser Therapie mit entsprechenden Wirkstoffen noch auf eine Cladribin-Therapie an (3, 4, 9).

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei sämtlichen anderen Zytostatika kann auch die Behandlung mit Cladribin mit einer Vielzahl unerwünschter Wirkungen einher gehen, die mit verhältnismäßig hoher Wahrscheinlichkeit auftreten. In der Literatur wird die Toxizität von Cladribin noch als vergleichsweise niedrig eingestuft (10, 11). Neben den in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen sollen nachfolgend einzelne schwere Komplikationen näher erläutert werden.

 

 

 

Unerwünschte Wirkungen von Cladribin

Nebenwirkungen.

Prozentallgemein Müdigkeit

49 . Kopfschmerz

23 . Schüttelfrost

13 . Asthenie

11 . Hyperhidrosis

11 . Unwohlsein

8 . Körperschmerz

7 Magen-Darm-Trakt Übelkeit

29 . verminderter Appetit

23 . Erbrechen

14 . Verstopfung

14 . Durchfall

12 . Bauchschmerzen

8 . Flatulenz

7 ...Blut- und blutbildendes System Purpura

12 Petechien

9 ...Nervensystem Benommenheit

13 . Schlaflosigkeit

8 . Angstgefühl

7 ...Herz-Kreislauf-System Ödeme

8 . Tachykardie

8 .. Herzgeräusche

7 ...Atemwege anormale Atemgeräusche

14 . Husten

12 . anormale Brustkorbgeräusche

12 . Kurzatmigkeit

7 ...Haut- und Hautanhangsgebilde Hautausschlag

31 . Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Rötung, Schwellung, Schmerz)

15 . Juckreiz

9 . Schmerzen

9 . Hautrötung

8 Bewegungsapparat Myalgie

8 . Arthralgie

7 Erfasst sind alle Wirkungen, die innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn bei mehr als 5 Prozent der Patienten beobachtet wurden (2).

Auf Grund der immunsuppressiven Wirkung von Cladribin können opportunistische Infektionen während der Therapie auftreten. Bei sehr vielen Patienten kommt es zu einer schweren Knochenmark-Suppression. So ergaben Studienergebnisse bei 70 Prozent der Patienten eine Absenkung der neutrophilen Granulozyten im Blut auf Werte unter 500/µl im ersten Behandlungsmonat. Hierbei wurde für 25 Prozent schon zu Beginn der Therapie eine schwere Neutropenie beschrieben. Schwere Anämien mit Hämoglobinwerten unter 8,5 g/dl wiesen 41 Prozent der Patienten während der Therapie mit Cladribin auf (zu Therapiebeginn 12 Prozent). Bei 15 Prozent der Patienten (zu Therapiebeginn 5 Prozent) wurde eine Absenkung der Thrombozytenzahl im Blut auf Werte unter 20 x 109/l beobachtet (2).

Gleichzeitig kommt es unter Cladribin zu einer deutlichen Verminderung spezieller Lymphozyten (CD4, CD8). Auch nach Beendigung der Therapie kann es bis zu zwölf Monate dauern, bis sich diese Spiegel normalisieren. Das Ausmaß der Langzeitrisiken, die sich aus dieser Lymphozyten-Suppression ergeben, ist derzeit noch nicht abzusehen. Für einzelne dokumentierte Infektionen, zum Beispiel mit bestimmten Herpes-Viren, die bei Patienten mehrere Monate bis Jahre nach einer Cladribin-Behandlung auftraten, ist ein Zusammenhang nicht auszuschließen (2, 12).

Viele der beobachteten Patienten entwickelten während des ersten Behandlungsmonats Fieber, das bei 12 Prozent der Patienten Temperaturen von 40°C und mehr betrug. Weniger als ein Drittel dieser Fieberpatienten wiesen gleichzeitig eine Infektion auf. Infektionen, die im ersten Monat bei 7 Prozent der Patienten in schwerer Form, im übrigen schwach bis mäßig stark ausbrachen, traten nach dem dritten Behandlungsmonat gleich oft oder seltener als vor Therapiebeginn auf (2).

In den zugrunde liegenden Studien wird von sechs Todesfällen (5 Prozent) nach Cladribin-Behandlung berichtet, die infolge einer Infektion, einer bestehenden Herzerkrankung, wegen persisitierender Haarzell-Leukämie mit infektiösen Komplikationen und auf Grund fortschreitender Erkrankung nach zusätzlicher Chemotherapie eintraten (2).

Auch nephrotoxische Reaktionen sind bei der Behandlung mit Cladribin nicht auszuschließen. Im Rahmen einer klinischen Studien wurden als Vorbereitung für eine Knochenmarktransplantation über sieben bis 14 Tage vier- bis neunmal höhere als für Haarzell-Leukämie empfohlene Dosen Cladribin in Kombination mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung verabreicht. Sieben bis 13 Tage nach dieser Behandlung kam es häufig zu einer Dysfunktion oder Insuffizienz der Nieren. Einige der betroffenen Patienten hatten im fraglichen Zeitraum weitere Medikamente mit bekannter Nephrotoxizität eingenommen. Auch wurde bei diesen hohen verabreichten Dosen eine schwere Neurotoxizität beschrieben, die mit irreversiblen Paraparesen und Tetraparesen einherging. Diese vermutlich dosisabhängigen neurotoxischen Wirkungen wurden auch schon bei Gabe der empfohlenen Dosierungen beobachtet. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss die Therapie abgebrochen oder verschoben werden (2, 3).

Hingewiesen werden sollte der Cladribin-Patient auf die mögliche Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens und die damit eingeschränkte Fahrtüchtigkeit (2).

Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit des Patienten gegenüber Cladribin ist eine Behandlung mit diesem Wirkstoff ebenso kontraindiziert, wie bei Patienten mit einer akuten Infektion (2).

Da Cladribin das Erbgut schädigen kann, sollten männliche Patienten während und sechs Monate nach der Therapie kein Kind zeugen. Auf Grund des teratogenen und embryotoxischen Potenzials, das Cladribin im Tierversuch zeigt, sollten Frauen im gebährfähigen Alter während der Therapie mit Cladribin eine Schwangerschaft verhüten.

Da bisher für die Behandlung mit Cladribin beim Menschen keine Kenntnisse über Teratogenität und andere embryotoxische Wirkungen vorliegen, darf der Wirkstoff während einer Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. In diesem Zusammenhang sollte berücksichtigt werden, dass bei anderen DNA-Synthese-Hemmstoffen wie zum Beispiel Methotrexat teratogene Wirkungen beim Menschen beschrieben wurden. Stillenden Müttern wird empfohlen, vor einer Therapie mit Cladribin abzustillen, da nicht bekannt ist, ob Cladribin in die Muttermilch übergeht (2).

Ausreichende Erfahrungen zu einer Behandlung im Kindesalter liegen bisher nicht vor. Die Anwendung von Cladribin bei dieser Patientengruppe ist daher kontraindiziert (2).

Wechselwirkungen

Ist einer Cladribin-Behandlung bereits eine andere das Knochenmark supprimierende Therapie vorausgegangen oder wird diese gleichzeitig vorgenommen, darf Cladribin nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die erhöhten Risiken sind ebenso bei einer weiteren myelosuppressiven Behandlung nach Einsatz von Cladribin zu berücksichtigen (2, 3).

Pharmakokinetik

Grundsätzlich kann Cladribin intravenös, peroral oder subkutan verabreicht werden. Da es aber derzeit nur für die intravenöse Anwendung zugelassen ist, sollen im folgenden die hierfür gültigen pharmakokinetischen Daten betrachtet werden.

Für die Serumkonzentration von Cladribin im steady state wird ein Durchschnittswert von 6 ng/ml mit einer systemischen Clearance von 640 ml/h´kg angenommen. Eine Akkumulation des Wirkstoffes während der siebentägigen Behandlung wurde nicht dokumentiert. Als durchschnittliche terminale Halbwertszeit wird bei nierengesunden Patienten ein Wert von 5,4 Stunden angegeben. Durchschnittswerte für die Clearance liegen bei 933 +/- 403 ml/h´kg und für das Steady-state-Verteilungsvolumen bei 4,32 +/- 2,69 l/kg. Einflüsse einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Elimination wurden bisher nicht hinreichend untersucht. Die Plasmaeiweißbindung beträgt durchschnittlich etwa 20 Prozent.

Cladribin überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erreicht in der zerebrospinalen Flüssigkeit etwa 25 Prozent der Plasmakonzentration (1,2).

Klinische Prüfung

In einer Vielzahl von klinischen Studien wurde die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Cladribin bei weltweit über 2500 Patienten, die überwiegend an Haarzell-Leukämie erkrankt waren, untersucht. Nach einer einmaligen siebentägigen Behandlung mit parenteral appliziertem Cladribin lag die Gesamtansprechrate bei über 90 Prozent, davon konnte eine komplette Remission (CR) bei etwa 70 bis 95 Prozent der Patienten erreicht werden (1).

So wurden zum Beispiel in einer Studie 46 Patienten mit Haarzell-Leukämie einmalig über sieben Tage mit 4 mg/m² (@0,1 mg/kg) Cladribin pro Tag, appliziert als kontinuierliche intravenöse Infusion, behandelt. Hiermit konnte bei 36 Patienten (78 Prozent) eine CR, bei fünf Patienten (11 Prozent) eine partielle Remission (PR) erzielt werden. Eine CR war in dieser Studie nach folgenden Kriterien definiert: Abwesenheit von Haarzellen im Knochenmark oder Anwesenheit von weniger als 1 Prozent atypischer Zellen bei gleichzeitigem Verschwinden sämtlicher Anzeichen einer Haarzell-Leukämie nach physischer Untersuchung (zum Beispiel Rückbildung einer Milzvergrößerung laut Tastbefund) sowie einer Normalisierung der Blutwerte (Thrombozyten > 100.000/µl, Neutrophile Granulozyten > 1.500/µl, Hämoglobin ³ 12 g/dl). Eine PR lag definitionsgemäß vor, wenn im Knochenmark noch 1 bis 5 Prozent Haarzellen nachgewiesen werden konnten, eine mindestens 50-prozentige Reduktion der Symptome für Haarzell-Leukämie nach Tastbefund eingetreten war und die Blutwerte den Kriterien einer kompletten Remission entsprachen (12).

Ursachen für größere Schwankungen bei Studienergebnissen zu den CR- oder PR-Raten werden unter anderem durch unterschiedliche Definitionen der jeweils erforderlichen Kriterien verursacht. So wurde beispielsweise in einer anderen Studie von Tallman et al. (11) mit 50 Patienten eine CR bei 94 Prozent der Patienten ermittelt, wenn die Rückbildung physischer Symptome nur nach Tastbefund beurteilt wurde. Wurde ein Rückgang der Milz- beziehungsweise Lymphdrüsenschwellung jedoch mit Hilfe der Computertomographie bestimmt und diesbezüglich strengere Kriterien, das heißt die Rückbildung auf definierte Mindestgrößen, angesetzt, lag die CR-Rate noch bei 80 Prozent. Ebenfalls ausschlaggebend für den Vergleich der Studienergebnisse und die Beurteilung des Therapieerfolges, insbesondere bezüglich der Rückfallquoten, ist die Dauer der Nachbeobachtungszeit, die häufig nur mehrere Wochen bis einige Monate umfasst.

In der Studie von Tallman (11) wurden neben der Ansprechrate auf die Cladribin-Therapie bei Haarzell-Leukämie auch Rückfallhäufigkeit, Langzeitergebnisse sowie die Ansprechrate auf eine erneute Cladribin-Behandlung in einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten (Bereich 2 - 50 Monate) untersucht. Hier erhielten 52 Haarzell-Leukämie-Patienten den Wirkstoff Cladribin in einer Dosis von 0,1 mg/kg´d als Dauerinfusion über sieben Tage. Die Auswertung der Ansprechrate drei Monate nach Behandlungsbeginn ergab bei 40 von 50 auswertbaren Patienten (80 Prozent, siehe oben) eine CR. Das heißt, es waren keine klassischen Krankheitssymptome mehr nachweisbar. Neun Patienten (18 Prozent) erlangten eine PR und ein Patient (2 Prozent) sprach nicht auf die Therapie an. Die insgesamt sieben Rückfälle (14 Prozent) traten bei fünf Patienten der CR-Gruppe nach 12, 24 (zweimal), 25 beziehungsweise 45 Monaten und bei zwei Patienten der PR-Gruppe nach sechs beziehungsweise 45 Monaten auf. Eine Wiederholung der Cladribin-Behandlung bei fünf der sieben rückfälligen Patienten führte erneut zu einem Therapieerfolg, in zwei Fällen kam es zu einer CR in drei Fällen zu einer PR.

Die Überlebensrate ohne Folgeerkrankungen über vier Jahre hinweg betrug 72 Prozent bezogen auf alle 52 Patienten und 83 Prozent bezogen auf solche Patienten, die eine CR erreichten. Als gesamte Überlebensrate innerhalb der beobachteten vier Jahre wurde ein Wert von 86 Prozent ermittelt (11).

Wertende Zusammenfassung

Bei Cladribin (Leustatin®) handelt es sich um ein zytotoxisch wirkendes Purin-Analogon, das für die Behandlung der Haarzell-Leukämie, eines selten auftretenden lymphoproliferativen Malignoms, zugelassen ist. Cladribin ist gegenüber dem intrazellulären Abbauenzym Adenosindeaminase (ADA) resistent und wird durch intrazelluläre Phosphorylierung in seine aktive Wirkform überführt, die die Zelle nicht wieder verlassen kann. Daher entwickelt die Substanz ihre toxische Wirkung bevorzugt in Zellen wie Lymphozyten und Monozyten, die eine hohe Phosphorylierungsrate und eine niedrige Dephosphorylierungsrate aufweisen.

Im Unterschied zu bisher verfügbaren Zytostatika beschränkt sich die zytotoxische Wirkung von Cladribin nicht nur auf sich teilende Zellen. Auch Zellen in der Ruhephase werden abgetötet, da Cladribin nicht nur die DNA-Synthese stört, sondern auch die DNA-Reparatur behindert und so zu mehr DNA-Strangbrüchen führt, die den programmierten Zelltod (Apoptose) beschleunigen. Dies erklärt auch seine Wirksamkeit bei lymphoproliferativen Malignomen mit kleiner Wachstumsrate, wie der Haarzell-Leukämie.

Bisherige Untersuchungen sprechen für eine hohe Ansprechrate der Patienten auf eine einmalige siebentägige intravenöse Cladribin-Therapie. Wie auch für andere Zytostatika ist das Spektrum möglicher Nebenwirkungen durch die Behandlung groß. Hier steht die Immunsuppression im Vordergrund. Das Ausmaß hieraus resultierender Langzeitrisiken ist bisher noch nicht abzusehen. Im Hinblick auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ist wiederum eine mögliche Addition immunsuppressiver Effekte zu berücksichtigen.

Zusammenfassend kann Cladribin als ein Fortschritt in der Behandlung der seltenen Haarzell-Leukämie beurteilt werden. Als entscheidender Vorteil gegenüber bisherigen Zytostatika ist seine toxische Wirkung nicht nur auf Zellen in der Teilungsphase, sondern auch auf solche in der Ruhephase hervorzuheben. Bezüglich der Nebenwirkungen unterscheidet sich Cladribin wenig von den bisherigen Antineoplastika. Ob sich die vielversprechenden Ergebnisse klinischer Studien in der Praxis bestätigen, bleibt abzuwarten.

Arzneimittelprofil

Cladribin ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Leustatin®, Lösung, der Firma Janssen-Cilag, Neuss. Eine Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 10 mg Cladribin. Hilfsstoffe sind Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat 7 H2O und Wasser für Injektionszwecke (2).

Literatur:

  1. Kath, R., et al., Cladribin (2-CdA). Pharmakologisches Profil und klinische Anwendung. Onkologe 1 (1995) 614 - 626.
  2. Leustatin®, Fachinformation. Janssen-Cilag, Dezember 1996.
  3. Beutler, E., Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine). Lancet 340 (1992) 952 - 956.
  4. Juliusson, G., et al., Response to 2-chlorodeoxyadenosine in patients with b-cell chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine. N. Engl. J. Med. 327 (1992) 1056 - 1061.
  5. Juliusson, G., Liliemark, J., Survival of previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia following iv cladribine (2-Chlorodeoxyadenosine, CdA). Blood 84, Suppl. 1 (1994) 1833.
  6. Maerevoet, M., et al., 2-Chlorodeoxyadenosine (CdA) therapy in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and Waldenström's macroglobulinemia (WD): an update on 77 patients. Blood 86, Suppl. 1 (1995) 3338.
  7. N.N., J & J's cladribine in chronic progressive MS. Scrip 2228 (1997) 22.
  8. Sipe, J., et al., Letter to the editor - Cladribine treatment of multiple sclerosis. Lancet 344 (1994) 537 - 538.
  9. N.N., 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA), ein weiteres Nukleosidanalogon zur Behandlung lymphoproliferativer Erkrankungen. Arzneimittelbrief 27 (1993) 45 - 46.
  10. Juliusson, G., Liliemark, J., Rapid recovery from cytopenia in hairy cell leukemia after treatment with 2-chloro-2'-deoxyadenosine (CdA): relation to opportunistic infections. Blood 79 (1992) 888 - 894.
  11. Tallman, M.S., et al., Relapse of hairy cell leukemia after 2-chlorodeoxyadenosine: long-term follow-up of the northwestern university experience. Blood 88 (1996) 1954 - 1959.
  12. Estey, E.H., et al., Treatment of hairy cell leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA). Blood 79 (1992) 882 - 887.

Verantwortlich:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis der ABDA,
Carl-Mannich-Str. 26,
65760 Eschborn

Unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Barbara Peruche und Martin Schulz

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