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Von innovativ bis nachgeahmt:Arzneistoffe '98

12.10.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Von innovativ bis nachgeahmt:
Arzneistoffe '98

Insgesamt 33 neue Substanzen, die zwischen Juli 1997 und Juni 1998 in Deutschland auf den Markt gebracht wurden, stellten PZ-Chefredakteur Dr. Hartmut Morck, Eschborn, Dr. Hermann Liekfeld, Mülheim/Ruhr, und Dr. Lutz Schneider, Wuppertal in einem Vortrag während des Expopharm-Kongresses in München vor.

Diese Arzneimittel waren Gegenstand der Auslobung des PZ-Innovationspreises 1998, so Morck. Den Kriterien dieses Preises, entweder eine innovative Substanz zu sein, die ihresgleichen sucht, oder ein Stoff, der eine neue Indikation abdeckt, entsprächen drei Substanzen: das Glaukom-Mittel Latanoprost, das Antiasthmatikum Montelukast sowie Tolcapon zur Behandlung von Morbus Parkinson. Da keiner dieser Stoffe eine neue Indikation abdeckt, habe man entscheiden müssen, welche Substanz gegenüber den bisherigen Arzneistoffen für die jeweilige Indikation einen klinischen Vorteil bringt.

Nach eingehender Prüfung der Unterlagen, insbesondere der Ergebnisse aus den klinischen Studien, habe sich die Jury unter dem Vorsitz von Professor Dr. Ulrich Schwabe, Heidelberg, für Tolcapon der Firma Hoffmann-La Roche als PZ-Innovationspreisträger 1998 entschieden. "Die Jury ist überzeugt, daß dieses Arzneimittel einen deutlichen Fortschritt bringt und die Basistherapie mit L-Dopa über einen längeren Zeitraum möglich macht", betonte Morck bei der Übergabe des Preises an Dr. Karl H. Schlingensief, Vorstandsmitglied bei Hoffman-La Roche (siehe auch PZ 40/98 auf Seite 48).


Latanoprost und Montelukast

Das lokale Glaukommittel Latanoprost, ein neues Prostaglandin-F2a-Analogon erhöht als selektiver Agonist den uveoskleralen Kammerwasserabfluß - ein neuer Wirkmechanismus in der Glaukomtherapie. Der Augeninnendruck sinkt. Der eigentliche Wirkstoff ist die Latanoprostsäure, die aus dem Latanoprost, dem Isopropylester der Säure, nach enzymatischer Hydrolyse erst in der Cornea gebildet wird, sagte Morck. Eine Dosis von 50ug/ml einmal täglich habe sich in klinischen Prüfungen als optimal erwiesen. Sie sei mindestens so effektiv wie Timolol (0,5 Prozent) zweimal täglich.

Montelukast ist der erste am Markt verfügbare, für die Indikation leichtes bis mittelgradiges chronisches Asthma zugelassene Leukotrien-Rezeptorantagonist. Er bindet an Cys-LT1-Rezeptoren in den Atemwegen und hemmt ohne agonistische Eigenaktivität die Wirkungen der Leukotriene: Förderung der Entzündungsvorgänge, Bronchokonstriktion, Erhöhung der Gefäßpermeabilität und vermehrter Schleimsekretion. Montelukast weist damit zugleich antientzündliche und bronchodilatierende Effekte auf, betonte der Referent.

Analgetika, Antirheumatika, Antibiotika, Chemotherapeutika

Als neue Substanz aus der Gruppe der Analgetika/Antirheumatika stellte Morck Levacetylmethadol vor. Es wurde als erste Substanz europaweit für die Substitution von Opiatabhängigen zugelassen. Vergleichbar mit Diclofenac in seiner antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sei Aceclofenac. Der Hydroxyessigsäureester des Diclofenac sei es keine wirklich neue Substanz, auch wenn gastrointestinale Nebenwirkungen gedämpfter auftreten.

Morck stellte vier neue Substanzen aus dem Bereich der Antibiotika und Chemotherapeutika vor. Levofloxacin ist ein Gyrasehemmer aus der Gruppe der Fluorochinolone, Nevirapin der erste nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer für die Behandlung von HIV-Infektionen. Der Proteasehemmer Nelfinavir wurde zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen und Kindern in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga zugelassen. Beim Cidofovir handelt es sich um ein antiviral wirksames Nukleotidanalogon zur Behandlung der Cytomegalie-Retinitis bei Aids-Patienten.

Der Referent stellte desweiteren das Antidot Cysteamin vor. Als sogenanntes orphan drug (Arzneimittel gegen seltene Krankheiten) ist das 2-Aminoethanthiol zugelassen zur Behandlung der nephropathischen Cystinose bei Kindern und Erwachsenen. Gegenstand des Vortrages von Morck war darüber hinaus die Imiglucerase zur langfristigen Enzym-Ersatztherapie bei Morbus Gaucher. Als neue Migränemittel erläuterte Morck Zolmitriptan und Naratriptan.

Antiallergika, Antidementiva...

Als Weiterentwicklung des Terfenadins könnte das Fexofenadin bezeichnet werden, das von einigen Experten als Vertreter der dritten Generation der H1-Antihistaminika definiert wird. Schneider hob hervor, daß im Gegensatz zu Terfenadin keine QT-Streckenverlängerung beobachtet wird. Bei einer Einmalgabe von 120 bis 180 mg wirke Fexofenadin 24 Stunden und es sei keine Sedierung zu beobachten. Nicht wirklich neu sei das Mizolastin, ein H1-Antihistaminikum zur symptomatischen Behandlung der saisonalen und perennialen allergischen Rhinokonjunktivitis sowie der Urtikaria. Von der chemischen Struktur her habe Mizolastin Ähnlichkeit mit Astemizol.

Als Antidementiva nannte Schneider Rivastigmin und Donepezil. Von allen bisher untersuchten Acetylcholinesterase-Hemmer, die zur Therapie der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden, zeige Rivastigmin die umfassendste Wirkung. Es verbessere nicht nur der kognitiven Fähigkeiten der Patienten sondern auch deren Alltagsaktivitäten. Der wesentliche Vorteil gegenüber Tacrin liege im guten Sicherheitsprofil: keine hepatischen, kardiovaskulären oder pulmonalen Effekte.

Eine vergleichende klinische Studie von Tacrin mit Donepezil, dem zweiten Cholinesterase-Hemmer zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz, liege noch nicht vor. Für Donepezil konnte bisher nur im Vergleich zu Placebo eine mäßige Verbesserung des kognitiven Verhaltens bei Alzheimer-Patienten nach dem "Alzheimer Disease Assessment Scale"-Score nachgewiesen werden.

...Antidiabetika und Antiemetika

Nicht wirklich neu sei das Antidiabetikum Miglitol, da es sich durch den gleichen Wirkmechanismus und gleiche Nebenwirkungen wie Acarbose auszeichnet. Miglitol wird als zweiter a-Glucosidasehemmer nach Acarbose bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus in Verbindung mit Diät oder Diät und Sulfonylharnstoffen eingesetzt.

Von einer marginalen Verbesserung der Indikation sprach Schneider im Zusammenhang mit Dolasetron, einem Antiemetikum, das nach Granisetron, Ondansetron und Tropisetron der vierte Vertreter der selektiven 5 HT3- Rezeptorantagonisten ist, die zur Prophylaxe Zytostatika-bedingten Erbrechens eingesetzt werden. Dolasetron ist darüber hinaus in Deutschland der erste Vertreter dieser Gruppe, der auch zur Prophylaxe und Therapie des postoperativen Erbrechens zugelassen ist. Schneider betonte, daß zur Beurteilung des therapeutischen Stellenwertes von Dolasetron auch ökonomische Aspekte zu berücksichtigen sind.

Lipidsenker, Psychopharmaka, Urologika

Als sechsten HMG-CoA-Reduktasehemmer, der zur Senkung erhöhter Cholesterol-Werte zugelassen wurde, wenn die Diät allein eine ungenügende Wirkung zeigt, nannte Schneider das Cerivastatin. Im Vergleich zu den bisher verfügbaren Substanzen kann Cerivastatin in deutlich geringerer Dosierung das LDL-Plasmacholesterol um bis zu 33 Prozent senken. Die HDL-Cholesterolspiegel werden geringfügig erhöht, die Triglyceride um bis zu 17 Prozent gesenkt. Der Grund für die niedrige Dosierung könnte in einer hohen Affinität zum Schlüsselenzym HMG-CoA-Reduktase liegen und darin, daß die Metaboliten ebenfalls die Cholesterolsynthese hemmen.

Teil des Vortrages von Schneider waren auch die Psychopharmaka Sertindol und Nefazodon. Besonders Nefazodon, ein Antidepressivum, das selektiv den 5 HT 1A-Rezeptor blockiert und gleichzeitig die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, zeichne sich durch ein sehr viel günstigeres Nebenwirkungsprofil aus als das Imipramin bei vergleichbarer Wirksamkeit.

Tolterodin ist ein kompetitiver Muscarinrezeptor-Antagonist, der zur Behandlung der instabilen Harnblase verbunden mit den Symptomen imperativer Harndrang, Pollakisurie und Drang-Inkontinenz zugelassen wurde. Verglichen mit Oxybutynin soll Tolterodin stärker die glatte Muskulatur der Harnblase inhibieren als die Speicheldrüsenfunktion. Damit konnte die Mundtrockenheit als Nebenwirkung stark zurückgedrängt werden.

ß-Rezeptorenblocker, Calcium-antagonisten und ACE-Hemmer

Liekfeld stellte unter anderem Neuigkeiten auf dem Gebiet der ß-Rezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer vor: Lacidipin - zugelassen für die Therapie der essentiellen Hypertonie - ist ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, der neben Amlodipin zur dritten Generation der Calciumantagonisten gezählt wird. Das besondere Merkmal von Lacidipin gegenüber den bisherigen Dihydropyridin-Analoga sei eine tertiäre Butylgruppe am Ethenyl-Substituenten in ortho-Stellung des aromatischen Ringes.

Diese große lipophile Gruppe bestimme die kinetischen Eigenschaften, Der Wirkstoff docke langsamer an die Bindungsstelle und dissoziiere langsamer dieser. Das führe zu einem hohen Membran-Vertei-lungskoeffizienten. Das heißt, es kommt zu einer Speicherung von Lacidipin im tiefen Lipid-Kompartiment der Membran, aus dem kontinuierlich Substanz an die Bindungsstelle freigesetzt wird. Daraus resultiert die lange Wirkdauer von Lacidipin, die die einmal tägliche Gabe von 6 mg ermöglicht, so Liekfeld.

Mibefradil, ebenfalls zur Behandlung der essentiellen Hypertonie zugelassen, ist darüber hinaus auch für die Therapie der stabilen Angina pectoris indiziert. Mit Mibefradil stehe der erste Calciumantagonist zur Verfügung, der vorwiegend Affinität zu den T-Kanä-len zeigt, allerdings auch an die L-Kanälen bindet. Die Hemmung der Calcium-Einströme über die L- und T-Kanäle entsprächen einem Verhältnis von circa 30 zu 100. Dieses Rezeptorbindungsverhalten könnte für das Fehlen einer negativ inotropen Wirkung bei der empfohlenen Tagesdosis, für eine geringe Herzfrequenzminderung und eine selektive Vasodilatation verantwortlich sein.

Obwohl noch einige Fragen offen sind, werde von Experten aufgrund der vorliegenden klinischen Daten Mibefradil als eine Verbesserung der derzeitig zur Verfügung stehenden Therapie mit Calciumantagonisten bei der Hypertonie und der stabilen Angina pectoris gewertet. Strukturvergleiche konnten belegen, daß eine gewisse Ähnlichkeit zum Verapamil besteht.

Antihypertonika, Glaukom- und Antiparkinsonmittel

Zu den neuen Arzneistoffen des Jahres 1998 zählen darüber hinaus aus der Gruppe der Antihypertonika Eprosartan, Irbesartan und Candesartan. Zugelassen wurde auch Mangafodipir, ein Manganat-Komplexsalz und Diagnostikum, das aufgrund seiner paramagnetischen Eigenschaften zur Kontraststeigerung während einer Magnetresonanz-Tomographie der Leber zugelassen wurde. Als Arzneimittel für die Indikation akute intermittierende Porphyrie, Porphyrie variegata und hereditäre Koproporphyrie ist Hämin, ein Porphyrin-Komplex mit dreiwertigem Eisen, zugelassen worden.

Liekfeld stellte Brimonidin vor; neben Latanoprost ein weiteres Ophthalmikum, das zur lokalen Anwendung am Auge für Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okularer Hypertension zur Verfügung steht. Auch in der Gruppe der Parkinsonmittel gibt es ein zweites Präparat, das 1989 zugelassen wurde: Der neue Dopaminagonist Pramipexol ist chemisch nicht mit den Ergoliden vergleichbar, sondern es handelt sich um ein Benzylthiazolderivat.

PZ-Artikel von Christiane Berg, MünchenTop

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