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Statine – mehr als nur Cholesterolsenker

06.10.2003
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Pharmakoökonomie

Statine – mehr als nur Cholesterolsenker

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Berlin

Statine erwiesen sich bereits seit den 90er-Jahren in großen klinischen Endpunktstudien als wichtige Substanzklasse zur cerebro- und kardiovaskulären Prävention und Therapie. Die Ergebnisse aktueller Studien und die Einführung von Generika bringen neue Aspekte zur klinisch-pharmakologischen und pharmakoökonomischen Bewertung dieser Arzneistoffgruppe.

In Folge der viel diskutierten »vierten Hürde« wird befürchtet, dass so genannte Me-too-Präparate lediglich unter dem Aspekt einer Kostenminimierungsanalyse ohne geprüfte klinische Vergleichbarkeit betrachtet werden. Die Verordnung im Tagestherapiekosten-Vergleich teurerer Arzneistoffe der selben Stoffklasse zu Lasten der gesetzlichen Kostenträger wäre damit eingeschränkt, die Investition der pharmazeutischen Industrie in Weiterentwicklungen bereits bekannter Arzneistoffe folglich unrentabel.

Jedoch ist es durchaus möglich, dass bereits kleine Modifikationen neuerer Derivate zu einer besseren klinischen Effektivität beitragen. Daraus kann resultieren, dass trotz zunächst höherer Tagestherapiekosten diese Derivate in der Gesamtbilanz direkter, indirekter und (zum Beispiel hinsichtlich Lebensqualität) intangibler Aufwendungen letztlich auch effizienter und damit pharmakoökonomisch sinnvoller sind. Wie die Effektivität und Effizienz älterer und neuerer Statine anhand ihrer klinischen Evidence und unter pharmakoökonomischen Fragestellungen zu bewerten ist, wird im Folgenden diskutiert.

Pleiotrope Effekte

Statine senken über die Hemmung der Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA-Reduktase als Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese das Gesamt- und LDL-Cholesterin. HDL-Cholesterol und das Apolipoprotein-A werden in unterschiedlichem Ausmaß erhöht.

Der therapeutische Nutzen der Statine hängt jedoch nicht nur von der HMG-CoA-Reduktasehemmung allein ab. Vielmehr ist dafür ein Zusammenspiel zahlreicher weiterer Mechanismen verantwortlich. Diese nicht Lipid-senkenden Wirkungen der Statine werden als pleiotrope Effekte zusammengefasst. Statine beeinflussen beispielsweise Endothelfunktionen wie die NO-Synthase, Entzündungsreaktionen (zum Beispiel C-reaktives Protein), aber auch Blutgerinnungsparameter wie die Thrombozyten. Weiterhin besitzen sie Effekte auf die oxidierte Form des LDL-Cholesterols, Plasminogen, Gewebefaktoren, Kollagenasen, Makrophagen, Gefäßmuskelzellen, Plaquestabilisierung, Hämorheologie sowie den Knochenstoffwechsel. Ein positiver Einfluss auf die Reduktion venöser Thromben, arterieller Hypertonie und apoplektischer Insulte ist beschrieben. Die mögliche Prävention des Morbus Alzheimer durch Statine wird nicht nur durch einen Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie und Alzheimer untermauert, sondern zeigt sich auch in ersten retrospektiven epidemiologischen Untersuchungen. Statine scheinen darüber hinaus auch auf immunologische Reaktionen Einfluss zu nehmen, was in der Therapie der Multiplen Sklerose klinisch schon erprobt wurde (1 - 5).

Diese zusätzlichen Effekte sind allerdings nicht bei allen Statinen gleich. Beispielsweise steigert Atorvastatin (Sortis®) den Fibrinogenspiegel als Risikofaktor der koronaren Herzerkrankung. Pravastatin (zum Beispiel Pravasin®) senkt in einigen Untersuchungen den Fibrinogen-Wert, anderen Studien zufolge hatte es keinen Einfluss auf diesen Wert. Auch für Lovastatin (zum Beispiel Mevinacor®) liegen widersprüchliche Daten vor (6). Interessant sind auch gegensätzliche Effekte je nach Dosierung: Während zum Beispiel HDL-Cholesterol durch die Gabe niedriger Dosen von Atorvastatin anstieg, nahm es bei höheren Dosierungen ab. Dies spricht für einen dosisabhängig negativen Sekundäreffekt (7).

Unterschiedliche pleiotrope Effekte tragen dazu bei, dass Ergebnisse klinischer Studien an unterschiedlichen Statinen nicht ohne weiteres aufeinander übertragbar sind. Generalisierte Empfehlungen für die Therapie mit Statinen als Stoffgruppe sind deswegen kritisch zu sehen.

Für die individuelle Auswahl

Therapeutisch im Allgemeinen nicht von Bedeutung ist die isolierte Betrachtung der Lipophilie der Statine. Auch die Tatsache, dass Lovastatin und Simvastatin (zum Beispiel Zocor®) als Prodrugs vorliegen, deren Laktonring in der Leber erst gespalten werden muss, während Pravastatin und Fluvastatin (zum Beispiel Locol®) bereits in aktiver Form appliziert werden, ist klinisch kaum relevant.

Praktische Konsequenzen für die individuelle Therapiewahl hingegen können Unterschiede im Metabolismus haben. Während die meisten Statine hauptsächlich Substrate des Cytochrom-P-450 Isoenzyms CYP 3A4 sind, ist die Metabolisierung von Fluvastatin und Pravastatin von diesem Isoenzym unabhängig. Fluvastatin wird insbesondere über CYP 2D6 verstoffwechselt. Dies hat Konsequenzen für mögliche Interaktionen mit der Begleitmedikation, deren Wirkstoffe Substrate, Inhibitoren oder Induktoren verschiedener Enzyme sein können. Bei der Auswahl eines Statins für den individuellen Patienten sind deswegen die pharmakokinetischen Eigenschaften der Metabolisierung zu berücksichtigen (8).

Endpunkte zählen

  • Atorvastatin (Sortis®)

Im April 2003 wurde eine Endpunktstudie mit Atorvastatin, die ASCOT-LLA, publiziert (9). Insgesamt 19 342 Bluthochdruckpatienten im Alter von 40 bis 79 Jahren mit mindestens drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren wurden im Rahmen der gesamten ASCOT antihypertensiv behandelt. Im Rahmen dieser Studie erhielten 10 305 Patienten mit Gesamtcholesterolwerten von maximal 250 mg/dl Atorvastatin (10 mg/Tag) oder Placebo. Primärer Endpunkt waren ein nicht tödlicher Myokardinfarkt und tödliche Ereignisse im Rahmen einer koronaren Herzerkrankung.

Sollte die Studie ursprünglich fünf Jahre dauern, so wurde sie nach drei Jahren und vier Monaten vorzeitig abgebrochen. Es war nämlich bereits zu diesem Zeitpunkt mit Atorvastatin (100 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (154 Ereignisse) zu signifikant weniger primären Ereignissen gekommen. Mit 185 Todesfällen in der Atorvastatin-Gruppe war jedoch die Gesamtsterblichkeit im Vergleich zur Placebogruppe mit 212 Todesfällen nur tendenziell geringer. Die Gesamtsterblichkeit ist für eine Bewertung besonders aussagekräftig, schließt sie doch nicht nur den Nutzen (zum Beispiel Verhinderung von Tod durch Krankheitsereignisse), sondern auch einen möglichen Schaden (zum Beispiel Tod durch Nebenwirkungen) mit ein.

In der ASAP-Studie (10) wurde Atorvastatin in der maximalen therapeutischen Dosis von 80 mg/Tag mit Simvastatin in einer hohen, aber submaximalen Dosierung von 40 mg/Tag an insgesamt 325 Patienten mit familiärer Hypercholesterolämie über zwei Jahre verglichen. Primärer Endpunkt war die Intima-media-Dicke der Karotis. Während Atorvastatin die Intimadicke reduzieren konnte, nahm diese unter Simvastatin zu. Atorvastatin führte außerdem zu einer stärkeren Reduktion der Cholesterolkonzentrationen als Simvastatin. Auf Grund der unterschiedlichen Dosierungen ist ein direkter Vergleich der Effektivität der beiden Statine jedoch nicht möglich. Die Ergebnisse untermauern vielmehr die Bedeutung ausreichend hoher Dosierungen für die Effektivität.

  • Fluvastatin (Cranoc®, Lescol®, Locol®)

In der LIPS-Studie (11) wurde über drei bis vier Jahre nach der ersten perkutanen koronaren Intervention (PCI) an 1677 Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren (81 Prozent Männer) mit stabiler oder instabiler Angina pectoris beziehungsweise stummer Ischämie die Wirkung von Fluvastatin (80 mg/d) im Vergleich zu Placebo untersucht. Primärer Endpunkt war die Überlebenszeit ohne schwere kardiale Folgeereignisse wie kardialer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Reintervention, der für Fluvastatin signifikant besser war als für Placebo.

Mit 181 von 844 (21,4 Prozent) in der Fluvastatin-Gruppe war im Vergleich zu 222 von 833 (26,7 Prozent) in der Placebogruppe für signifikant weniger Patienten mindestens ein schweres kardiales Ereigniss zu verzeichnen. Dieses Ergebnis war unabhängig von den basalen Gesamtcholesterolwerten der Patienten vor Beginn der Studie, die zwischen 135 und 270 mg/dl lagen. Auch in Subgruppen mit Diabetes oder Multigefäßerkrankungen erwies sich Fluvastatin als wirksam.

  • Lovastatin (Mevacor®, Mevinacor®)

Die AFCAPS/TEXCAPS-Studie (12) untersuchte an 6605 Patienten (85 Prozent Männer), die durchschnittliche Gesamtcholesterol- und LDL-Spiegel sowie unterdurchschnittliche HDL-Spiegel, jedoch keine klinisch manifeste Arteriosklerose aufwiesen, die Wirkung von Lovastatin (20 bis 40 mg/Tag). Primärer Endpunkt war das erste akute schwere koronare Ereignis, definiert als tödlicher oder nicht tödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder plötzlicher Herztod. Dieser konnte durch Lovastatin zwar signifikant reduziert werden. Die Gesamtsterblichkeit lag in der Lovastatin-Gruppe jedoch sogar geringfügig höher als in der Placebogruppe.

Durch die Post-CABG-Studie an 1351 Bypass-Patienten mit LDL-Spiegeln zwischen 130 und 175 mg/dl (13) konnte gezeigt werden, dass eine drastische Erniedrigung des LDL-Spiegels unter 100 mg/dl mit Lovastatin (und gegebenenfalls Colestyramin) die Progression einer Atherosklerose im Bypass verzögern kann.

  • Pravastatin (Liprevil®, Mevalotin®, Pravasin®)

In einer Dosierung von 40 mg/Tag wurde Pravastatin in der LIPID-Studie (14) an 9014 Patienten (83 Prozent Männer) im Alter von 31 bis 75 Jahren beim Einsatz in der Sekundärprophylaxe über einen mittleren Zeitraum von 6,1 Jahren untersucht. Die Patienten wiesen einen Myokardinfarkt oder eine stationäre Einweisung auf Grund einer instabilen Angina pectoris in der Anamnese auf und hatten initial Gesamtcholesterolspiegel von 155 bis 271 mg/dl. Primäres Zielkriterium war Tod durch koronare Herzerkrankung. Der primäre Endpunkt wurde mit 6,4 gegenüber 8,3 Prozent der Patienten in der Pravastatingruppe signifikant weniger häufig erreicht. Die Gesamtsterblichkeit betrug in der Pravastatingruppe 11,0, in der Placebogruppe hingegen 14,1 Prozent. Damit konnte durch Pravastatin eine signifikante relative Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit von 22 Prozent erzielt werden.

Bereits in der älteren CARE-Studie (15) konnten 40 mg/Tag Pravastatin an 4159 Patienten (86 Prozent Männer) beim Einsatz in der Sekundärprophylaxe überzeugen. Primärer Endpunkt war ein fatales koronares Ereignis oder nicht tödlicher Myokardinfarkt. Die Häufigkeit des primären Endpunktes betrug 10,2 unter Pravastatin und 13,2 Prozent unter Placebo. Die relative Risikoreduktion durch Pravastatin mit 24 Prozent war zwar signifikant. Es ergaben sich jedoch keine signifikanten Differenzen in der Gesamtsterblichkeit. Interessanterweise wurden koronare Ereignisse bei Frauen öfter als bei Männern verhindert.

In der WOSCOP-Studie (16) wurde die Primärprophylaxe mit Pravastatin (40 mg/Tag) an insgesamt 6595 Männern im Alter von 45 bis 64 Jahren, die zwar mit durchschnittlichen Cholesterolwerten von 272 mg/dl eine Hypercholesterinämie, jedoch keinen Myokardinfarkt in der Anamnese aufwiesen, untersucht. Primärer Endpunkt war die kombinierte Inzidenz von nicht tödlichem Myokardinfarkt und Tod durch eine koronare Herzerkrankung. Da 248 primär definierte Ereignisse in der Placebogruppe, hingegen nur 174 unter Pravastatin auftraten, wurde eine signifikante 31-prozentige relative Risikoreduktion erzielt. Gegenüber Placebo ließ sich jedoch auch die Gesamtsterblichkeit um 22 Prozent zumindest tendenziell reduzieren (p = 0,051).

Im Dezember 2002 wurde die ALLHAT-Studie (17) vollständig veröffentlicht. Im ALLHAT-LLT-Studienarm wurde an 10 355 Patienten ab 55 Jahren mit LDL-Cholesterol zwischen 120 und 189 mg/dl (100 bis 129 mg/dl bei bekannter KHK) und Triglyceriden unter 350 mg/dl die Gabe von 40 mg Pravastatin pro Tag zusätzlich zur Standardtherapie (Amlodipin, Lisonopril, Chlorthalidon oder, bis zum Abbruch dieses Studienarmes, Doxazosin) untersucht. Primärer Endpunkt war die Gesamtsterblichkeit. Im vierten Behandlungsjahr wurde zwar das Gesamtcholesterol durch Pravastatin um 17 Prozent, allein mit Standardtherapie lediglich um 8 Prozent gesenkt. Ein signifikanter zusätzlicher Effekt von Pravastatin auf die Gesamtmortalität war jedoch nicht festzustellen.

  • Simvastatin (Denan®, Zocor®, Simvastatin-Generika)

Die 4S-Studie (18) aus dem Jahre 1994 ist eine der ersten und bekanntesten Endpunktsstudien zur Sekundärprophylaxe mit Statinen. Insgesamt 4444 Patienten (81 Prozent Männer) im Alter von 35 bis 70 Jahren mit Gesamtcholesterolwerten von 210 bis 310 mg/dl erhielten placebokontrolliert Simvastatin (20 bis 40 mg/ Tag) zur Sekundärprophylaxe nach Angina pectoris oder Herzinfarkt. Primärer Endpunkt war die Gesamtsterblichkeit. Mit 256 Todesfällen in der Placebo- und 182 Todesfällen in der Simvastatingruppe wurde eine signifikante relative Risikoreduktion von 30 Prozent erreicht.

Im Rahmen der viel beachteten HPS-Studie (19) konnte an 20 536 Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren mit koronarer Herzkrankheit, anderen arteriellen Verschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus der Nutzen einer Simvastatin-Gabe von 40 mg/Tag auch in der Primärprophylaxe eindrucksvoll belegt werden. Nicht nur die Zahl der Myokardinfarkte ging zurück, auch die Rate an Schlaganfällen und Revaskularisationen konnte um ein Viertel gesenkt werden.

Eine fünfjährige Therapie mit Simvastatin bewahrte etwa 70 bis 100 von 1000 Patienten vor einem vaskulären Ereignis. Vor allem konnte jedoch eine signifikant bessere Gesamtmortalität mit 1328 von 10 269 (12,9 Prozent) unter Simvastatin gegenüber 1507 von 10 267 (14,7 Prozent) Todesfällen unter Placebo gezeigt werden. Der klinische Vorteil von Simvastatin war interessanterweise unabhängig vom Serumcholesterolspiegel und seinen Unterfraktionen und war auch bei geringen initialen Cholesterolwerten noch vorhanden.

Ausschlaggebend für eine Therapie mit Simvastatin oder anderen Statinen wird daher künftig wohl weniger der Cholesterolspiegel als vielmehr die individuelle kardiovaskuläre Risikokonstellation sein. Ein Herzinfarkt in der Sekundärprophylaxe ist als Risikofaktor ähnlich einem Diabetes mellitus in der Primärprophylaxe einzuschätzen. Damit verschwimmen die Grenzen zwischen Primär- und Sekundärprophylaxe.

  • Statine in der Pipeline

Weitere Statine wie Rosuvastatin befinden sich in der klinischen Erprobung (20). Es wurde bereits gezeigt, dass dieses Statin in einer Dosierung von 10 mg/Tag den LDL/HDL-Cholesterol-Quotienten um 52 Prozent (39 Prozent bei Simvastatin 20 mg, 30 Prozent bei Pravastatin 20 mg) senken kann. Zur Bewertung des Stellenwertes müssen Studien mit harten Endpunkten wie Krankheitsereignisse und Gesamtüberlebenszeit auch mit neuen Statinen durchgeführt werden.

Änderungen nicht immer problemlos

Nicht zuletzt aus Kostengründen werden Patienten, die bereits auf bestimmte Statine eingestellt sind, nicht selten auf andere umgestellt.

  • Umstellung auf Fluvastatin

Dass dies nicht immer problemlos ist, zeigt folgende Studie (21): Nach Umstellung von Simvastatin (im Mittel 21,8 mg/Tag) auf Fluvastatin (im Mittel 36,8 mg/Tag) hatte sich an 126 Patienten in einer retrospektiven Beobachtungsstudie die Zahl ischämischer Ereignisse mit Atherosklerose verdreifacht. Der Hersteller nahm dies zum Anlass, darauf hinzu weisen, dass Fluvastatin in den üblichen Dosierungen Lipide weniger stark senkt als andere CSE-Hemmer. Mit anderen Worten: Bei der Umstellung auf Fluvastatin sei eine zu niedrige Dosierung gewählt worden.

Unter Umständen wäre in Einzelfällen die Gabe von 80 mg in Form einer retardierten Tablette angezeigt gewesen, doch ist bei höherer Dosierung auch eine besonders sorgfältige Kontrolle der Transaminasewerte indiziert (22). Die vor allem in den USA mit erhöhter Inzidenz aufgetretenen Fälle einer Rhabdomyolyse durch Cerivastatin (Lipobay®) waren nicht nur auf die kontraindizierte Kombination mit Gemfibrozil, sondern auch auf sehr hohe, in Deutschland unübliche Dosierungen zurückzuführen.

Wegen der Ereignisse um Cerivastatin hielt die Pharmacovigilance Working Party des CPMP (EMEA) es für erforderlich, sich mit den muskelschädigenden Wirkungen als Gruppeneigenschaft der Statine eingehender zu befassen. Es werden unter anderem Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformationen zunächst für Lovastatin-haltige Arzneimittel, in Folge jedoch auch für alle anderen Statine erarbeitet (23).

  • Umstellung auf Simvastatin

Die Auswirkungen einer therapeutischen Umstellung von Pravastatin (im Mittel 25,2 mg/Tag) auf Simvastatin (22,7 mg/ Tag) wurden in (24) an insgesamt 1032 Patienten untersucht. 44 Prozent der Patienten erreichten mit Pravastatin die vom National Education Program (NCEP) vorgegebenen Zielwerte (vergleiche www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3xsum.pdf), nach Umstellung auf Simvastatin waren es hingegen 69 Prozent.

  • Umstellung auf Atorvastatin

An 80 Patienten mit koronararterieller Erkrankung und LDL-Cholesterolspiegeln über 130 mg/dl wurde in dieser Studie die Umstellung von Pravastatin oder Simvastatin auf Atorvastin untersucht (25). Über sechs Monate wurden jeweils 20 Patienten mit Pravastatin 20mg/Tag, Pravastatin 40 mg/Tag, Simvastatin 20 mg/Tag oder mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt, bevor sie in der Folge Atorvastatin 10 mg/Tag erhielten. Nach 12-wöchiger Atorvastatin-Therapie zeigte sich, dass die Therapieumstellung mit einer zum Teil signifikanten Reduktion des LDL-Cholesterolspiegels verbunden war.

Bei den genannten Studien bleibt vor allem kritisch anzumerken, dass nur Surrogatparameter untersucht worden sind. Die Frage, ob Umstellungen aus ökonomischen Gründen letztlich Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität haben, wird durch diese Studien weiterhin nicht beantwortet.

  • Absetzen einer Statintherapie

Unter Statintherapie sinkt das kardiovaskuläre Risiko. Welche Effekte hat aber ein Absetzen der Therapie? In der PRISM-Studie (26) wurde an insgesamt 1616 Patienten die Rate kardialer Ereignisse bei kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Statintherapie untersucht. Wurden die Statine nach Krankenhauseinweisung abgesetzt, stieg die Rate kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu der bei Patienten, die weiterhin das Statin erhielten, signifikant an.

Fast noch interessanter ist die Tatsache, dass die Ereignisrate bei Absetzen der Statintherapie immer noch höher zu sein schien als ohne vorherige Statintherapie. Das Absetzen der Therapie kann folglich den anfänglichen klinischen Nutzen der Statine zunichte machen. Eine Statintherapie sollte somit nicht leichtfertig unterbrochen oder beendet werden. Darauf sind Patienten hinzuweisen. Denn 50 Prozent nehmen ein Statin innerhalb des ersten Therapiejahres von sich aus nicht mehr ein. Nach zwei Jahren sind sogar nur noch 25 Prozent compliant (27).

Pharmaökonomische Betrachtungen

  • Statine für alle bezahlbar?

Die Hälfte der über 30-jährigen Patienten käme den neuesten klinischen Studien zufolge für eine Intervention mit Statinen in Frage. Würden all diese Patienten tatsächlich mit Statinen behandelt, brächte dies unter Berücksichtigung der durchschnittlichen Therapiekosten in Deutschland aus dem Jahre 2002 Ausgaben von circa 18,2 Milliarden Euro mit sich (28). Es wäre illusorisch zu glauben, diese astronomische Summe ließe sich aufbringen, wenn man bedenkt, dass sich die Ausgaben aller Arzneimittel zu Lasten der GKV im Jahre 2001 auf 21,3 Milliarden Euro beliefen. Eine primäre Prophylaxe mit Statinen ist somit für alle in Frage kommenden Personen gar nicht bezahlbar. Mit preisgünstigeren Derivaten oder Generika könnte allerdings eine größere Zahl geeigneter Patienten von der Behandlung profitieren.

  • ASS statt Pravastatin?

In (29) wird eine kardiovaskuläre Standardtherapie bestehend aus Acetylsalicylsäure (ASS), ACE-Hemmer und Betablocker mit einer Therapie verglichen, die zusätzlich entweder ASS oder Pravastatin (40 mg/Tag) enthielt. Ergebnis nach fünf Jahren: Während die Therapieform mit ASS 1059 Euro pro Patient kostet, bringt die zweite mit Pravastatin über denselben Zeitraum Kosten von 5567 Euro mit sich. Durch den Ersatz von Pravastatin durch ASS ließe sich theoretisch die fünffache Zahl an Patienten mit koronarer Herzerkrankung behandeln.

In einem weiteren Vergleich der selben Autoren werden die Therapiekosten in Korrelation der zusätzlichen Risikoreduktion bezogen auf vier Therapiestufen betrachtet. Jeweils die günstigsten Preise aus der IFAP-Liste vom Juli 2002 wurden für den Vergleich herangezogen. Wenn ohne Therapie das Restrisiko, innerhalb von fünf Jahren eine KHK zu entwickeln, 10 Prozent beträgt, wird dies in Stufe 1 durch eine alleinige ASS-Therapie (100 mg/Tag) bei Kosten von 55 Euro auf 7,5 Prozent vermindert. Gibt man den Betablocker Atenolol (100 mg/Tag) dazu, reduziert man das absolute Restrisiko auf 5,6 Prozent, erhöht die Kosten jedoch auf 456 Euro. Die zusätzliche Gabe eines ACE-Hemmers (Enalapril 10 mg/Tag) in Stufe 3 führt zu einer Senkung des Risikos auf 4,2 Prozent, treibt die Kosten aber weiter auf nun 548 Euro hoch. Wird in Stufe 4 ein Statin (Pravastatin 40 mg) hinzugegeben, sinkt das Risiko zwar weiter auf 3,0 Prozent, dafür explodieren die Kosten mit 4563 Euro auf das fast Hundertfache im Vergleich zur anfänglichen Monotherapie mit ASS.

  • Statine im Vergleich

Eine pharmakoökonomische Betrachtung des Einsatzes von Statinen auf Basis der Framingham-Studie (30) zeigt, dass die jährlichen Behandlungskosten für Fluvastatin 40 mg/Tag bei 492,72 kanadischen Dollar und die von Pravastatin 20 mg/Tag bei 783,34 Dollar pro Patient liegen. Die jährlichen Kosten für Simvastatin 10 mg/ Tag betrugen 781,39 Dollar, jedoch wurde hier mit einer Lebensverlängerung von 0,215 Jahre der größte klinische Nutzen beobachtet. Die Kosten für ein gerettetes Lebensjahr beliefen sich auf 38 800 Dollar für Fluvastatin 40 mg bis hin zu 56 200 Dollar für Pravastatin 20 mg/Tag. Fluvastatin erwies sich damit in diesem Vergleich als die effizienteste Therapie.

Die Kosten jeder Therapie gehen mit steigenden Dosierungen in die Höhe. Ein wirklich fairer Vergleich ist deswegen nur dann gegeben, wenn äquivalente Dosen verglichen werden. Dann wendet sich das Blatt (31): In dieser Studie erwies sich Fluvastatin mit 2060 US-Dollar nicht mehr als die pharmakoökonomisch sinnvollste Therapie. Bei Überprüfung der Therapiekosten durch Dosissteigerungen zum Erreichen eines vorher definierten Ziel-LDL-Cholesterolwertes schnitt Atorvastatin mit 1474 US-Dollar vor Lovastatin mit 1914 US-Dollar und Simvastatin mit 1914 US-Dollar am günstigsten ab.

Wilson et al. (32) suchten die ökonomisch günstigste Statintherapie unter Berücksichtigung der Zielwerte (Cholesterol: 190 mg/dl, Gesamt- und LDL-Cholesterol kleiner 115 mg/dl) des National Service Framework (NSF). Die geschätzten jährlichen Behandlungskosten für 1000 Patienten beliefen sich bei Atorvastatin auf 289 000 britische Pfund, bei Simvastatin auf 315 000, bei Pravastatin auf 333 000 und bei Fluvastatin auf 167 000 Pfund, wobei die Zielwerte zu 74,4 Prozent (Atorvastatin), 46,4 Prozent (Simvastatin), 28,4 Prozent (Pravastatin) und 13,2 Prozent (Fluvastatin) der Patienten erreicht wurden. Danach erwies sich Atorvastatin als die effizienteste Therapieform.

  • Kosten sparen durch Statine

Jede pharmakoökonomische Betrachtung muss berücksichtigen, inwieweit die Kosten einer Therapie durch die Kosten der dadurch verhinderten Folgeaufwendungen wieder aufgewogen werden. In (33) wurde dies unter deutschen Rahmenbedingungen bewertet. Die Publikation berücksichtigt in ihrer Kosten-Nutzen-Analyse der Statine bei koronarer Herzerkrankung nicht nur die direkten Behandlungskosten, sondern auch indirekte und intangible Kosten. Die Ergebnisse schwankten je nach Betrachtungsweise stark: Zwar konnte in jedem Fall ein Teil der Kosten der jeweiligen Statintherapie mit Ersparnissen durch Verhinderung koronarer Ereignisse kompensiert werden. Doch ließ sich über die jeweilige tatsächliche Höhe der Ausgaben keine konkreten Aussagen machen. Diese schwankten je nach Betrachtungsweise und Simulationsmodell um den Faktor 7.

Durch die Abnahme der Anzahl an Hospitalisationen in Folge kardiovaskulärer Erkrankungen konnten durch die Simvastatin-Therapie Kostenersparnisse in Höhe von 31 Prozent (3872 US-Dollar pro Patient) über eine 5,4-jährige Periode erreicht werden (34). Die Autoren errechneten, dass für 100 Patienten 387 200 der projizierten 1,28 Millionen US-Dollar an Ausgaben für Hospitalisierung und Revaskularisationsmaßnahmen durch die Simvastatin-Therapie eingespart werden könnten. Wenn man die Kosten einer Simvastatin-Therapie für den Zeitraum in Höhe von 4400 US-Dollar der Kostenersparnis in Höhe von 3872 US-Dollar pro Patient gegenüberstellt, ergibt sich eine Reduktion der Therapiekosten von Simvastatin um 88 Prozent.

Im Gegensatz zu kardiovaskulären Ereignissen wurden cerebrovaskuläre Ereignisse als Zielparameter in bisherigen Studien kaum beachtet. Statine können jedoch auch in diesem Bereich Ereignisraten reduzieren. Daraus ließe sich eine weitere Verbesserung der Kosten-Nutzen-Betrachtung erreichen (35).

In einem Cochrane-Review (36) wird zusammenfassend dargestellt, dass die Evidenz zum Einsatz von Statinen für eine breite Palette an Risikofaktoren koronarer Herzerkrankungen in Primär- und Sekundärprävention belegt ist. Obwohl die Behandlung mit Statinen im Vergleich zu anderen Therapien kostenintensiv ist, besteht Konsens, dass ihr Einsatz zumindest in der Sekundärprävention wegen der zu erreichenden Effekte angemessen ist.

Eine Bewertung

Statine besitzen neben ihrer Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase unterschiedliche Effekte zur Senkung des kardiovaskulären Risikos. Eine Übertragbarkeit von Ergebnissen aus klinischen Studien einzelner Statine ist daher nicht oder nur sehr eingeschränkt sinnvoll.

Ein in seinem therapeutischen Nutzen optimal dokumentierter CSE-Hemmer ist Simvastatin. Er verhindert nicht nur Ereignisse in großen Studien, sondern verlängert auch die Gesamtüberlebenszeit. Preiswerte Generika sind mitlerweile verfügbar. Folgekosten können durch Verhinderung von Ereignissen eingespart werden. Deswegen ist Simvastatin für eine Ersteinstellung pharmakoökomisch sinnvoll. Der Nutzen von Pravastatin ist ebenfalls gut dokumentiert, wenn auch nicht in allen Studien positive Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen werden konnten. Atorvastatin, das vor allem wegen seiner günstigeren Tagestherapiekosten vor Einführung der Simvastatingenerika häufig verordnet wurde, beweist in einer großen aktuellen Endpunktsstudie positive Effekte auf nicht tödliche Schlaganfälle und kardiovaskuläre Ereignisse. Ein Beleg für die Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit steht jedoch noch aus.

Fluvastatin, das in pharmaökonomischen Studien teilweise als effizienteste Therapie überzeugt, ist derzeit für Patienten mit kardialen Interventionen gut dokumentiert. Zumindest positive Effekte auf die kardiovaskuläre Ereignisrate wurden auch für Lovastatin in größeren klinischen Studien gezeigt. Auch hier sind in Kürze preiswertere Generika zu erwarten.

Die Compliance des Patienten und die Verordnungskontinuität ist gerade beim Übergang von Behandlungsebenen (stationär/ambulant) wichtig. Es ist nicht auszuschließen, dass der Wechsel eines Statins auf ein anderes mit klinisch relevanten Auswirkungen für den Patienten einhergehen kann, insbesondere wenn vergleichbare Dosierungen nicht beachtet werden. Ausreichend hohe und damit erst effektive Dosierungen sind für jede effektive Statintherapie sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprophylaxe eine wichtige Vorraussetzung. Das Risiko von Nebenwirkungen steigt damit jedoch ebenfalls. Besonders muskelschädigende Nebenwirkungen, aber auch Wirkung und Nebenwirkungen beeinflussende Interaktionen sollten Bestandteil des Therapiemonitorings sein.

Die Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse mit Hilfe von Statinen wiegt zwar nicht ihre Therapiekosten vollständig auf, wohl aber lassen sich die Kosten durch Folgeaufwendungen deutlich reduzieren; ein Effekt, der durch den Einsatz von Generika noch gesteigert wird. Ob jedoch eine finanzierbare oder gar aufwandsneutrale Therapie mit Statinen für alle Patientengruppen, die klinischen Studien zufolge auch davon profitieren würden, dadurch ermöglicht wird, darf bezweifelt werden. Trotz anfänglicher Preiseinbrüche wird sich letztlich, ähnlich den Protonenpumpenhemmern, ein stabiles Preisniveau einstellen.

Während die Ergebnisse aus Endpunkt-kontrollierten klinischen Studien lediglich enge Interpretationsspielräume zulassen, hängen die aus diesen Daten abgeleiteten pharmakoökonomischen Betrachtungen in erheblichem Maße von verschiedenen Rahmenbedingungen ab. Insbesondere die Bedingungen des jeweiligen Arzneimittelmarktes (zum Beispiel: Sind Derivate oder Generika billiger?), der Annahmen möglicher Folgekosten (zum Beispiel: Sind nur kardiovaskuläre oder auch cerebrovaskuläre Ereignisse zu berücksichtigen?), der Perspektive des Kostenerstatters (zum Beispiel: Ist die Therapie für den Krankenhausträger oder die GKVen günstig?) oder der Behandlungsalternativen (zum Beispiel: Kann ASS eine Alternative zu Statinen sein?) spielen dabei eine entscheidende Rolle.

Fazit

Statine sind mehr als Cholesterolsenker: Neben der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase besitzen sie weitere für den therapeutischen Nutzen wichtige Wirkungen. Statine sind nicht alle gleich. Für einige Statine ist bewiesen, dass sie nicht nur den Lipidspiegel positiv beeinflussen oder kardiovaskuläre Ereignisse senken, sondern auch die Gesamtüberlebenszeit unabhängig vom Ausgangscholesterolspiegel positiv beeinflussen. Die Therapiekosten fallen zwar durch Einführung von Generika, sind jedoch immer noch relativ hoch. Der therapeutische Nutzen rechtfertigt dennoch auch unter pharmakoökonmischen Gesichtspunkten einen Einsatz zumindest in der Sekundärprävention, bei bestimmten Riskokonstellationen auch in der Primärprophylaxe. Patienten sollten auf ein Statin in ausreichend hoher Dosierung eingestellt werden. Die konsequente Weiterführung der Therapie ist zu gewährleisten. Insbesondere auf muskelschädigende Nebenwirkungen und mögliche Verstärkung durch Interaktionen ist zu achten.

 

Statin Studie Gesamtzahl der PatientenGesamtcholesterol [Prozent]OR1 Gesamtmortalität
[95 Prozent CI2]
OR1 Kardiovaskuläre Ereignisse
[95 Prozent CI2]
Atorvastatin ASCOT-LLA 19.342 -16,9 0,87 (0,71 – 1,06) 0,79 (0,69 - 0,90) Fluvastatin LIPS 1677 -24,7 0,72 (0,46 - 1,11) 0,68 (0,45 - 1,01) Lovastatin
  AFCAPS
Post-CABG 6605
1351 -19,3
-17,6 1,04 (0,76 - 1,43)
0,91 (0,57 - 1,48) 0,60 (0,43 - 0,83)
0,87 (0,54 - 1,38) Pravastatin ALLHAT-LLT
LIPID
WOSCOPS
CARE 10.355
9014
6595
4159 -9,6
-17,9
-20,0
-20,0 0,99 (0,89 - 1,11)
0,76 (0,67 - 0,86)
0,78 (0,60 - 1,01)
0,91 (0,74 - 1,12) 0,91 (0,79 - 1,04)
0,75 (0,66 - 0,84)
0,69 (0,56 - 0,84)
0,75 (0,62 - 0,90) Simvastatin HPS
4S 20.536
4.444 -20,3
-25,0 0,86 (0,80 - 0,94)
0,69 (0,56 - 0,84) 0,72 (0,66 - 0,78)
0,62 (0,54 - 0,72)

 Tabelle : Übersicht wichtiger großer klinischer Studien mit Statinen (10 - 20)

OR1 : Die Odds ratio (OR) ist ein gängiges Risikomaß und bezeichnet das Verhältnis (Ratio) von zwei Chancen für ein bestimmtes Ereignis. Die OR ist für eine klinische Studie definiert als die Zahl der Krankheitsereignisse in der Verumgruppe geteilt durch die Zahl der Krankheitsereignisse in der Kontrollgruppe. Die OR ist ein gutes Schätzmaß für das relative Risiko (RR), sofern es sich um ein seltenes Ereignis handelt. Ansonsten ist die OR größer als das RR. Zur Berechnung der OR sind weitere bevölkerungsbezogene Daten nicht erforderlich, so dass es auch für die Risikoabschätzung bei Fallkontrollstudien eingesetzt werden kann(38,39).

CI2: Die Angabe eines Konfidenzintervalls (CI) erlaubt eine Aussage über die Streuung eines Parameters.

Weitere Lipidsenker

Fibrate wirken unter anderem durch Steigerung der Lipoproteinlipaseaktivität. Geringe Effekte werden auch auf die HMG-CoA-Reduktase ausgeübt. Die Freisetzung und Bildung von Cholesterolpartikeln werden beeinflusst. Fibrate zeichnen sich durch einen relativ starken Triglycerid senkenden Effekt aus, die LDL senkende Wirkung ist geringer. HDL-Cholesterol steigt an.

In einer Studie an 3090 Patienten konnte die Behandlung mit Bezafibrat 400 mg/Tag (unter anderem Cedur®) nach achtjähriger Therapie die Sterblichkeit von Patienten mit stabiler Angina pectoris, vorausgegangenem Herzinfarkt oder erhöhten Blutfettwerten im Vergleich zu Placebo nicht signifikant reduzieren (38, 39). Für Gemfibrozil (Gevilon®) konnte jedoch die positive Beeinflussung von Endpunkten dokumentiert werden (40). In einer Dosierung von 1200 mg/Tag reduzierte dieser Arzneistoff bei 2531 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und niedrigen HDL-Cholesterolspiegeln (unter 35 mg/dl) nach durchschnittlich 5,1 Jahren signifikant die Rate an Herzinfarkt oder Tod von 21,7 auf 17,3 Prozent (41).

Ezetimib hemmt Transporter in der Membran der Mucosazellen und damit die Resorption von Cholesterol. Sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie mit Statinen senkt es LDL- und Gesamtcholesterol und erhöht HDL. Langzeiteffekte wie der Einfluss auf Morbidität und Mortalität sind noch nicht untersucht. Ezetimib war in klinischen Studien gut verträglich. Sein künftiger Stellenwert kann vor allem in einer Kombination mit Statinen liegen. Eine Therapieoption bietet Ezetimib bei seltenen Fettstoffwechselstörungen wie der Sitosterolämie (42).

Anionentauscherharze wie Colestyramin (unter anderem Quantalan®) und Colestipol (unter anderem Colestid®) binden Gallensäuren, die unresorbiert mit den Fäzes ausgeschieden werden. Anionentauscherharze bewirken nur eine geringe LDL-Cholesterolsenkung. Die nicht resorbierbaren Stoffe haben in der Langzeittherapie wegen ihrer Wirksamkeit, ihrer Fähigkeit zur Senkung der koronaren Morbidität und Letalität sowie wegen ihrer Sicherheit einen gewissen Stellenwert. Belege zur Reduktion der Gesamtletalität fehlen allerdings (41).

Nicotinsäurederivate (unter anderem Complamin® spezial) hemmen die Fettmobilisation durch Inhibierung der Triglyceridlipase. Sie senken LDL-Cholesterol nur wenig, erhöhen aber HDL. Für Nicotinsäurederivate konnte nur eine geringe Senkung der kardiovaskulären Morbidität gezeigt werden. Belege für eine günstige Beeinflussung der kardiovaskulären Letalität oder Gesamtletalität liegen nicht vor. Hohe Dosen, die langsam auftitriert werden müssen, sind erforderlich. Die Verträglichkeit ist besonders auf Grund der Nebenwirkungen durch Gefäß erweiternde Effekte wie Flush oder Kopfschmerzen schlecht. Die therapeutische Bedeutung ist nur noch gering (41).

b-Sitosterin (unter anderem Sito-Lande®) ist ein nicht resorbierbares pflanzliches Sterin, das kompetitiv die Cholesterolresorption im Darm hemmt. Eine Beeinflussung der kardiovaskulären Morbidität oder der Gesamtletalität ist nicht belegt. Die Cholesterolsenkung ist schwach ausgeprägt und kann hohe Dosierungen erfordern. Kontraindiziert ist Sitosterin bei der sehr seltenen Sitosterolämie, bei der Sitosterin unphysiologischerweise resorbiert wird und zu xanthomatösen Ablagerungen im Organismus führt (41).

Omega-3-Fettsäure-haltige Fischöle (unter anderem Ameu®) senken vor allem Triglyceride, aber auch VLDL-Cholesterol. Sie besitzen eine Tendenz zur Erhöhung des HDL-Cholesterins. Da Omega-3-Fettsäuren ungeeignete Substrate für die Triglycerid synthetisierenden Enzyme sind und die Veresterung anderer Fettsäuren hemmen, senken sie die Synthese von Triglyceriden in der Leber. Zur Senkung der Triglyceridspiegel trägt auch die gesteigerte Oxidation von Fettsäuren in den Peroxisomen der Leber bei.

Therapeutisch eingesetzt werden auch Ester, insbesondere Mischungen der Eicosapentaensäure (EPA) und der Docosahexansäure (DHA) (zum Beispiel Omacor®). Die Ester werden nach tierexperimentellen Befunden vollständig hydrolysiert.

In der GISSI-Präventionsstudie (43) an 11 324 Patienten wurden 1 g/Tag Omega-3-Säurenethylester, Vitamin E (300 mg/d) oder Placebo über 3,5 Jahre gegeben. Der primäre kombinierte Endpunkt war Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und Schlaganfall. Nur die Omega-3-Säurenethylester reduzierten signifikant das Risiko dieses primären Endpunktes. Die Gesamtsterblichkeit konnte um bis zu 20 Prozent gesenkt werden.

Die Ernährung spielt eine wichtige Rolle in der Prophylaxe und Therapie von Fettstoffwechselstörungen und in der Reduktion der kardiovaskulären Morbidität. So konnte gezeigt werden, dass mit konsequenter mediterraner Kost die NNT (Number-needed-to treat: Die Zahl der Personen, die behandelt werden muss, um ein unerwünschtes Ereignis zu verhindern) zur Vermeidung eines kardiovaskulären Ereignisses circa 12 betrug. Zum Vergleich: Bei einer Statintherapie beträgt die NNT 15 bis 30 (44).

 

Literatur bei den Verfassern

 

Die Autoren

Thilo Bertsche studierte von 1993 bis 1998 Pharmazie an der Universität Heidelberg (Approbation 1999); er war von 1999 bis 2001 Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Universität Tübingen; 2001 wurde er zum Dr. rer. nat. (Pharmakologie) promoviert. Bertsche übte daneben Tätigkeiten als Krankenhausapotheker und als Apotheker auf Station aus. 2001 erhielt er das Zertifikat „Clinical Pharmacy“ der London School of Pharmacy und der Universität Tübingen. Seit 2002 ist er Referent für Arzneimittelinformation im Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände - ABDA in Berlin. Bertsche ist seit 2003 Fachapotheker für Arzneimittelinformation.

Martin Schulz war nach dem Pharmazie- (1978 bis 1982, Approbation 1983) und Medizinstudium (1984 bis1986) an der Universität Hamburg als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Pharmakologischen Institut und am Institut für Rechtsmedizin der Universität Hamburg tätig. Von 1983 bis 1984 leistete er Zivildienst in einer Krankenhausapotheke. Schulz wurde 1988 zum Dr. rer. nat. (Pharmakologie) promoviert. Seit 1988 ist er Leiter des ZAPP der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände – ABDA in Berlin, seit 1989 Fachpharmakologe DGPT, seit 1992 stellvertretender Vorsitzender der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker und seit 1993 Fachapotheker für Arzneimittelinformation. Seit dem Wintersemester 2001/02 hat Schulz einen Lehrauftrag für Klinische Pharmazie an der Universität Frankfurt am Main.

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche, Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP)
ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin
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