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Phytopharmaka haben Zukunft

05.10.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Phytopharmaka haben Zukunft

Die immer wieder vorgebrachte Kritik an pflanzlichen Arzneimitteln beruht im wesentlichen auf zwei Säulen. Einerseits ist es ihre angeblich im wissenschaftlichen Sinn nicht zweifelsfrei belegte Wirksamkeit und die damit vermutete Unterlegenheit gegenüber synthetischen Monosubstanzen. Andererseits könnten sie, da von ihrer inneren Zusammensetzung her ein Vielkomponentengemisch, nicht oder nur schwer auf einen von Charge zu Charge gleichmäßigen Wirkgehalt eingestellt werden.

Diese Kritikpunkte waren sicher zu einem Zeitpunkt berechtigt, als sich in den 60er Jahren das Bewußtsein für wissenschaftstheoretische, formale Anforderungen zu entwickeln begann und erste Lösungsansätze in Richtlinien niedergelegt wurden. Sie betrafen im übrigen synthetisch zusammengesetzte Kombinationsarzneimittel ebenso wie Phytopharmaka. Die Entwicklung ist jedoch nicht stehengeblieben; inzwischen wurde eine ganze Reihe brauchbarer Methoden und Lösungskonzepte entwickelt. Auch für Phytopharmaka gelten dabei die allgemein verbindlichen Grundregeln der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.

Betrachtet man zunächst den Gesichtspunkt der Qualität, gilt die Regel: Reproduzierbare Qualität von Phytopharmaka ist die wesentliche Voraussetzung einer rationellen Phytotherapie. Der durch Consensus gefundene pragmatische Lösungsweg geht zunächst von der Definition aus, daß der Extrakt und nicht die eingesetzte Droge, die nur als Matrix gesehen wird, den eigentlichen Wirkstoff darstellt. Der Extrakt wird dabei als ein einziger Wirkstoff definiert, der sich komplex aus vielen Inhaltsstoffen zusammensetzt. Das Vielkomponentengemisch Extrakt kann damit, wenn auch in Grenzen, auf seine Zusammensetzung hin genauer spezifiziert werden.

Zunächst gibt die Polarität des eingesetzten Extraktionsmittels die Möglichkeit, der Matrix nur bestimmte Inhaltsstoffe zu entziehen. Das Droge-Extrakt-Verhältnis ermöglicht dabei den quantitativen Bezug, ein einfaches Dünnschichtchromatogramm gibt den qualitativen Aspekt der inneren Zusammensetzung wieder.

Standardisierter Anbau heute kein Problem mehr

Der Gehalt an extrahierbaren Inhaltsstoffen kann je nach Standort, Witterung und Erntebedingungen jedoch stark schwanken. Daher muß auch die Droge selbst mit möglichst geringer Schwankungsbreite ihrer Komponenten spezifiziert und mit Maßnahmen wie kontrollierten Anbau-, Ernte- und Aufbereitungsbedingungen über den Handel zur Verfügung stehen (11). Durch eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit von Hochschulen, Züchtervereinigungen, der pharmazeutischen Industrie und der jeweiligen Arzneibuchkommissionen gab es auf diesem Sektor in den letzten 20 Jahren erhebliche Fortschritte. Zumindest für die Anbaudrogen ist dieser Sachverhalt inzwischen befriedigend gelöst.

Was bleibt, ist der Aspekt der Einstellung und Kenntlichmachung der Gleichmäßigkeit des im Arzneimittel eingesetzten Extraktes, der zwar primär qualitativ, aber auch in Verbindung zur Wirksamkeit zu sehen ist. Das Vielkomponentengemisch Extrakt kann sowohl wirksamkeitsrelevante Inhaltsstoffe, als auch Coeffektoren, Begleitstoffe und Gerüststoffe enthalten (siehe Tabelle). Ziel ist es daher, nach Möglichkeit über Einstellung und Angabe einer quantitativen Spanne den Anteil einer an der Wirksamkeit maßgeblich beteiligten Substanz festzulegen und somit den Extrakt zu standardisieren.

Extrakte teilen sich in drei Gruppen

Empirisch gesehen wird dabei von drei verschiedenen Extraktgruppen ausgegangen:
  • Extrakte aus Drogen, deren Wirkprinzip aufgeklärt und allgemein akzeptiert ist (beispielsweise Rauschpfeffer oder Piper methysticum),
  • Extrakte aus Drogen, aus denen nur einzelne Wirksubstanzen mit relevanter pharmakologischer Wirkung bekannt sind (zum Beispiel Weißdorn), und
  • Extrakte aus Drogen, für die das wirksame Prinzip selbst unbekannt ist (beispielsweise Baldrian).

Bei Extrakten der dritten Gruppe kann ein anderer Inhaltsstoff als Leitsubstanz für die Qualitätskontrolle der einzelnen Herstellungsstufen eingesetzt werden. Anhand von Leitsubstanzen können jedoch Fertigpräparate unterschiedlicher Hersteller nicht verglichen werden, da diese meist nur auf das Einzelprodukt bezogen sind und nicht in der Deklaration auftauchen dürfen.

Konsens bei Bewertung der Wirksamkeit schwieriger

Wesentlich schwieriger ist es, in Fachkreisen einen Konsens zur Methodik für die Beurteilung der Wirksamkeit eines Phytopharmakons zu finden. Hier stehen pharmakologisch-klinische Fundamentalisten, die nur Doppelblindstudien nach modernstem Design als Beweis der Wirksamkeit akzeptieren und alles Erfahrungswissen kategorisch ablehnen, Pragmatikern gegenüber, die die Erfahrungen ganzer Ärztegenerationen, so sie ausreichend dokumentiert und kritisch bewertet sind, als ausreichend ansehen.

Letztere haben einen Teilerfolg errungen. Erfahrungsmaterial wurde durch staatliche Gremien wie die Kommission E sorgfältig gesichtet, beurteilt und fand seinen Niederschlag in etwa 400 amtlichen Indikationsmonographien für Einzeldrogen. Weitere 56 Einzelmonographien wurden von der European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP) und bislang eine von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA erarbeitet. An einer europäischen Harmonisierung wird gearbeitet. Der Hinweis auf diese amtlichen Dokumente – gekoppelt mit einer Literaturrecherche, die nachweist, daß sich seit Verkündung der Monographie keine neuen Aspekte ergeben haben – kann zumindest in Deutschland ein ausreichender Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sein.

Pharmakologische Modelle wenig aussagekräftig

Verworrener ist dagegen die Ausgangslage bei den Kombinationsarzneimitteln. Mehrarmige klinische Doppelblindstudien als Mittel der Wahl werden wegen des hohen Anteils der selbstmedizierenden Patienten, der langen Überwachungsdauer und der vielfach in keinem Verhältnis zum Ertrag stehenden Prüfkosten nur selten durchgeführt. Ein Bewertungsschema, das auch in abgestufter Weise das publizierte Erfahrungsmaterial berücksichtigt, ist derzeit in der Diskussion (siehe Kasten, Seite 88). Doppelblindstudien haben in diesem Schema die höchste, pharmakologische Modelle die niedrigste Aussagekraft. Es existieren zahlreiche Publikationen, meist von niedergelassenen Ärzten, in denen gut dokumentierte Einzelfallbeschreibungen als bereits ausreichend angesehen werden.

Ein Konsens zur Vorgehensweise bei der Bewertung der Unbedenklichkeit ist noch nicht in Sicht. Relativ wenige, meist unzureichende Daten sind verfügbar. Andererseits wurden nach Phytopharmaka-Einnahme bisher selten schwerwiegende Neben- oder Wechselwirkungen gemeldet. Bedenken resultieren meist daraus, daß toxikologische Daten, die mit einer im Extrakt vorhandenen Reinsubstanz in unphysiologisch hoher Dosierung an Zellkulturen oder Nagern gewonnen wurden, extrapoliert und überinterpretiert wurden. Relevanter sind dagegen Meldungen, die über das in europäischen Richtlinien festgelegte Meldesystem den Hersteller erreichen.

Die bisher angeführten Gesichtspunkte betreffen vor allem die Aufarbeitung der derzeit im Markt befindlichen Phytopharmaka. Ein Prozeß, der trotz gegenteiliger Beteuerungen vieler nationaler Zulassungsbehörden noch lange nicht abgeschlossen ist.

Eine gewisse Sonderstellung nehmen in Deutschland Arzneimittel ein, die nach den Bestimmungen des AMG § 109 und 109a als traditionell gelten und für den Verkauf außerhalb der Apotheken freigegeben sind. Für sie gelten erleichterte Anforderungen an den Qualitäts- und Wirksamkeitsnachweis. Die in der Pakkungsbeilage aufgeführten Anwendungsgebiete enthalten grundsätzlich den Zusatz: »Traditionell angewendet bei ...«.

Pflanzen lassen sich nicht patentieren

Im Gegensatz zu neuen Synthetika sind Pflanzenextrakte kaum patentierbar und stellen somit ein erhöhtes Marktrisiko für die Pharmaunternehmen dar. Bei erfolgreichen Neueinführungen erscheinen meist schon in weniger als einem Jahr Nachahmerpräparate auf dem Markt, was die Investitionsfreude in neue Phytopharmaka nicht unbedingt steigert.

Wie sinnvoll ist daher heute noch die Neu- und Weiterentwicklung allopathischer Arzneimittel auf pflanzlicher Basis? Ist eigentlich noch Bedarf? Die Antwort kann nur positiv ausfallen. Phytopharmaka werden vor allem bei Indikationen eingesetzt, die schon aus eigener Erfahrung des Patienten heraus ohne Zutun des Arztes behandelt werden können. Dazu gehören Erkältung, Grippe, Schnupfen, Sportverletzungen, Magenbeschwerden und andere. In diesem Zusammenhang ist das Ergebnis einer 1997 vom Demoskopieinstitut Allensbach durchgeführten Patientenbefragung zur Akzeptanz von Naturheilmitteln nicht überraschend (12). Danach hält der Trend zu Arzneimitteln auf pflanzlicher Grundlage an. Patienten suchen auch nach pflanzlichen Alternativen, wenn synthetische Substanzen wenig effektiv oder mit zu vielen Nebenwirkungen behaftet sind. Dazu gehören Prostatahyperplasie, Wechseljahrsbeschwerden und Durchblutungsstörungen.

Ein drittes Plus für Phytopharmaka: Die Neuentwicklung eines pflanzlichen Präparates ist in der Regel preiswerter als die eines synthetischen Arzneimittels. Die Erfolgsaussichten bei der Findungsforschung sind größer und lassen sich meist in kürzeren Zeiträumen realisieren. Die Nicht-Patentfähigkeit läßt sich mitunter durch Fertigungsbesonderheiten und eventuell durch Indikationspatente umgehen.

Gesamteuropäisches Konzept für Phytopharmaka

Problematisch sind nach wie vor die europäischen Rahmenbedingungen. Obwohl im Bereich der Arzneimittelzulassung für Phytopharmaka vielversprechende Ansätze erarbeitet wurden und ein erfreuliches Maß an Homogenität bereits erreicht ist, bestehen noch immer erhebliche Divergenzen in den ökonomischen Rahmenbedingungen, insbesondere was Preise und die Erstattungsfähigkeit im jeweiligen Gesundheitssystem angeht. Die teilweise erheblich einschränkende einzelstaatliche Reglementierung muß beschnitten und durch ein gesamteuropäisches Konzept ersetzt werden.

Neue Phytopharmaka werden künftig vorwiegend von der Industrie entwickelt, und hier nur in Firmen mit entsprechendem Jahresumsatz. Eine Nische bleiben aber auch weiterhin die Hausspezialitäten der Apotheken. Der Zugriff auf etwa 25 000 Standardzulassungen bietet ihnen in der Bundesrepublik dazu ein breites Betätigungsfeld.

Der Trend zur individuellen Rezeptur durch den Arzt nimmt sichtbar zu, da in diesem Fall die starren Regeln der Zulassung nicht greifen. Kompendien wie das von Schilcher, untermauert mit Seminaren der Verbände wie dem Zentralverband der Ärzte für Naturheilverfahren, erleben derzeit Hochkonjunktur. Die dort vermittelten Rezepturarzneimittel sind teilweise erheblich preiswerter als industriell gefertigte Synthetika und vor allem zu 100 Prozent erstattungsfähig. Falls sich dieser Trend weiter verstärken sollte, dürften auch die nächsten Generationen noch von den Erfahrungen mit der Materia medica botanica profitieren.

Literatur

(1) Thiele, A., Beckmann, J., Pharm. Ztg. 143, Nr. 6 (1998) 44 - 46.
(2) Schilcher, H., Dtsch. Apoth. Ztg.138 (1998) 144 - 149.
(3) Cranz, H., Pharm. Ind. 60 (1998) 85 - 89.
(4) Institut für medizinische Statistik, IMS-Datenbank 1998.
(5) Walluf-Blume, D., Pharm. Ztg. 143, Nr. 6 (1998) 396 - 399.
(6) Gawrich, S., Pharm. Ztg. 142 (1997) 4482 - 4486.
(7) Harnischfeger, G., Qualitätskontrolle von Phytopharmaka, Thieme Stuttgart 1985.
(8) Schilcher, H., Arzneimittelstandardisierung 6 (1965) 649 - 655.
(9) Arzneimittelprüfrichtlinien, Bundesanzeiger 47, Nr. 96a, 20.05.1995.
(10) Harnischfeger, G., et al., Pharm. Ind. 4 (1983) 793 - 795.
(11) Menßen, H.G., Pharm. Ztg. 114 (1969) 1521 - 1525.
(12) Inst. für Demoskopie Allensbach, Dtsch. Apoth. Ztg. 137 (1997) 658 - 662.
(13) Zündorf, I., Dingermann, T., Dtsch. Apoth. Ztg. 137 (1997) 3107 - 3118
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PZ-Artikel von Götz Harnischfeger, Salzgitter

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