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Lösungsmittelreste in Erythromycin

21.09.1998
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-Pharmazie

Govi-Verlag

Lösungsmittelreste in Erythromycin

Erythromycin gehört zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika und enthält neben der Hauptkomponente Erythromycin A noch bis zu fünf Prozent Erythromycin B und in geringer Menge Erythromycin C. Erythromycin wird durch Extraktion der Kulturlösung von Streptomyces erythreus bei alkalischem pH mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen. Hieraus läßt sich das Antibiotikum sauer ausschütteln und reinigen. Im Verlauf des Reinigungsverfahrens werden Lösungsmittelreste entfernt. In der früheren DAB-9-Monographie wird das Erythromycin unter "Eigenschaften" als geruchlos bezeichnet. Erythromycinproben sind jedoch selten geruchlos. Sie besitzen häufig einen charakteristischen aminartigen Geruch. In der Erythromycin-Monographie in DAB 10 und der jetzt gültigen Monographie im Ph. Eur. 1997 fehlt eine Angabe zum Geruch unter der Rubrik "Eigenschaften".

Eine Prüfung auf Restlösungsmittel oder auf sonstige flüchtige organische Verbindungen sieht die Erythromycin-Monographie nicht vor. Aus diesem Grund wird im ZL keine routinemäßige Prüfung auf Restlösungsmittel in Erythromycin-Reinsubstanz vorgenommen. Es wird jedoch bei jeder zur Prüfung eingehenden Erythromycinprobe eine organoleptische Prüfung auf Geruch nach Ph. Eur. 1997, 2.3.4, in leicht geänderter Form (etwa 3 bis 5 g anstatt 0,5 bis 2 g) vorgenommen. Fiel eine Probe bei dieser Prüfung durch einen penetranten Geruch auf, wurde sie entsprechend beanstandet. Aus Gründen der Homogenität, Probenziehung et cetera kann ein Fremdgeruch bei einer Probe eines größeren Musters (30 bis 50 g) mit größerer Wahrscheinlichkeit erkannt werden als bei der eines kleinen Musters (etwa 3 bis 5 g), das nicht im Originalgebinde, sondern zum Beispiel in einer gasdurchlässigen Tüte oder einem Kunststoffbehälter vorgelegt wird. Sensorische Prüfungen haben eben ihre Besonderheiten.

So wurden zum Beispiel Proben der von der Firma Bufa wegen Lösungsmittelspuren zurückgerufenen Charge 98E19FU von uns einmal negativ (es lagen nur etwa 3 g Muster vor) und zum anderen Male wegen starken Geruchs (es lagen 25 bis 100 g Muster vor) positiv beurteilt. Das gleiche gilt für die Charge 980319 der Firma Euro Pharm.

Die Bestimmung der Schmelztemperatur von Erythromycin ist für Identitätszwecke oder als Reinheitsprüfung ungeeignet. Laut Literaturangaben schmelzen die im Vakuum bei 56 °C getrockneten Erythromycinkristalle zuerst bei 135 bis 140 °C. Dann erstarrt die Schmelze und zeigt bei weiterem, langsamen Erhitzen einen zweiten Schmelzpunkt bei 190 bis 193 °C. In Ph. Eur. 97 ist keine Schmelztemperatur in der Erythromycin-Monographie angegeben. Die Ph. Eur. 97 prüft die Identität durch Dünnschichtchromatographie mit authentischer Referenzsubstanz und durch zwei Farbreaktionen. Bei der Identitätsprüfung durch Infrarotspektroskopie können organische Lösungsmittelreste in sehr geringer Konzentration in Erythromycinproben auf keinen Fall detektiert werden, wie manchmal fälschlicherweise angenommen wird. Das IR-Spektrum einer festen Probe, welche vor dem Verpressen auch stark gemörsert wird, gibt keine Hinweise zu den im ppm-Bereich vorliegenden Restlösungsmitteln. Das IR-Referenzspektrum im Kommentar des DAB 1996 wird sogar in 5prozentiger Chloroformlösung in einer Schichtdicke von 0,5 mm aufgenommen.

Eine objektive Beurteilung kann nur durch eine aufwendige gaschromatographische »Head-space« Analyse, zum Beispiel nach V.3.3.9, DAB 1996, oder durch Wasserdampfdestillation und anschließende Gaschromatographie mit gegebenenfalls massenspektrometrischer Detektion erfolgen. Dazu müssen auch die zulässigen Grenzwerte für die Restlösungsmittel in der jeweiligen Arzneibuchmonographie bekannt sein.

Die Hersteller, die solche Arzneigrundstoffe mit Analysenzertifikaten in Verkehr bringen, sind verpflichtet, in Verdachtsmomenten eine solche Prüfung auf Restlösungsmittel vorzunehmen. Der Syntheseweg eines Arzneigrundstoffs sollte den Herstellern bekannt sein, um konsequenterweise beim Vorliegen der Verdachtsmomente auf Fremdverunreinigungen wie Lösungsmittel zu prüfen. Im ICH Q3C: Impurities-Guidelines for residual solvents wird zum Beispiel die Chloroform-Konzentration als »Class 2 solvent in pharmaceutical products« auf 60 ppm limitiert. Bei einer Geruchsprüfung kann aus praktischen Gründen nicht in jedem Fall eine aufwendige Restlösungsmittel-Analyse durchgeführt werden, insbesondere da bei der gültigen Arzneibuchmonographie weder eine solche Prüfung vorgesehen, noch Grenzwerte angegeben sind. Das ZL wird jedoch diesen Fall zum Anlaß nehmen, bei ausgesuchten Erythromycinproben eine Analyse von »Restlösungsmitteln« vornehmen zu lassen. Wir werden von dem Untersuchungsergebnis berichten.

Beitrag des ZL
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