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Behandlung von HIV-Infektionen: Die Strategie hat sich geändert

14.09.1998  00:00 Uhr

-Titel

Govi-Verlag

Behandlung von HIV-Infektionen:
Die Strategie hat sich geändert

Die HI-Viren gehören zu den Retroviren, die ihre genetische Information in Form von RNA verpacken. Nachdem das Virus in eine Zelle eingedrungen ist, wird die RNA mit Hilfe eines "mitgebrachten" Enzyms, der Reversen Transkriptase, in DNA umgeschrieben und diese in das Genom der Wirtszelle integriert. Dieser Prozeß ist nicht reversibel. Die infizierte Zelle trägt lebenslang die virale genetische Information. Doch eine Zelle lebt nicht unbegrenzt. Darauf stützen sich die Hoffnungen der modernen antiviralen Therapie. Die HIV-Infektion scheint heute behandelbar und theoretisch sogar heilbar.

Die Forschung nach effektiven Behandlungsstrategien der HIV-Infektion ist extrem rational und beruht auf den Kenntnissen der Pathogenitätsmechanismen.

Im Cytoplasma wird die RNA, katalysiert durch die Reverse Transkriptase, in zwei Schritten in DNA umgeschrieben. Neben der Reversen Transkriptase ist dazu ein weiteres Enzym, die RNase H, erforderlich. Die Spezifität dieser RNase zeichnet sich dadurch aus, daß sie RNA hydrolysiert, die mit einem DNA-Strang eine Heteroduplex bildet. Erst dieser Schritt ermöglicht die Synthese des zweiten DNA-Stranges.

Ein primäres und wichtiges Ziel einer medikamentösen Intervention ist die Inhibition der Reversen Transkriptase. Hier haben sich verschiedene Mechanismen durchgesetzt. Das bekannteste Prinzip ist die Inhibition der Reversen Transkriptase durch Kettenabbruch-Nukleotide. Eingesetzt werden Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin und Lamivudin. Ende 1998 erhält voraussichtlich der Wirkstoff Abacavir, ein karbozyklisches Nukleosidanalogon, in den USA die Zulassung.

Alle diese Moleküle sind Prodrugs, die – um als Substrate von der Reversen Transkriptase in die cDNA eingebaut zu werden – zunächst zu den entsprechenden 5’-Triphosphaten phosphoryliert werden müssen. Es sind aber nicht nur Kettenabbruchsubstrate, die nach ihrem Einbau eine Kettenverlängerung verhindern. Sie sind auch kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase. Dies erklärt, weshalb die RT-Inhibitoren wirklich sehr effektive Wirkstoffe sind.

Eine neuere Stoffklasse, die das gleiche Zielmolekül ansteuert, sind die nicht-nukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase. Die NNRTIs sind nicht-kompetitive Inhibitoren. Sie hemmen das Enzym an einer anderen Stelle als die Nukleosidanaloga, so daß Kreuzresistenzen unwahrscheinlich sind. Hier sind zur Zeit drei Substanzen verfügbar: Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz
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Noch in der Entwicklung sind Hemmstoffe der RNase H und der Integrase. Beide Enzyme sind typisch retroviral. Eine normale Zelle benötigt diese nicht. Daher sollten Hemmstoffe – ähnlich wie bestimmte Antibiotika– relativ nebenwirkungsarm sein. Außerdem würden derartige Stoffe das Verschmelzen des retroviralen Genoms mit dem Genom der Zelle verhindern.

Die doppelsträngige DNA-Kopie der viralen RNA gelangt dann in den Zellkern und wird ins Genom der infizierten Zelle integriert. Mit Hilfe spezifischer Kontrollproteine, die auf der integrierten viralen DNA kodiert sind, wird nun massiv die genetische Information abgerufen. Dabei werden zunächst nur kleine, gespleißte mRNAs in das Cytoplasma entlassen, die an den Ribosomen zu den Regulatorproteinen Nef, Tat und Rev übersetzt werden. Tat sorgt im Zellkern für eine starke Transkription der viralen DNA. Die Funktion von Nef ist noch nicht genau bekannt, obwohl man weiß, daß durch Nef ein hoher Infektionsgrad aufrechterhalten wird. Wenn Rev im Zellkern akkumuliert, wird nicht mehr die kleine, gespleißte mRNA ins Cytoplasma transportiert, sondern das komplette virale RNA-Genom gelangt ins Cytoplasma, um zu neuen Viren verpackt zu werden. Auch hier befindet sich die Wirkstofforschung noch im Experimentierstadium.

Die virale RNA dient nur zum Teil als genomische RNA. Ein anderer Teil dient als mRNA, die an den Ribosomen zu einem großen Vorläuferprotein translatiert wird, auf dem die Komponenten der viralen Hülle enthalten sind. Daher muß das gebildete "Fusionsprotein" durch eine spezielle Protease in funktionsfähige Bruchstücke zerlegt werden. Auch dieses Enzym wird von der viralen RNA kodiert. Erhebliche Therapiefortschritte wurden durch die Entwicklung von Hemmstoffen dieser retroviralen Protease erzielt, die ein Schlüsselenzym beim Heranreifen neuer Viren darstellt. Gelingt es, die virale Protease zu inhibieren, können keine infektiösen Viren gebildet werden. Derzeit sind vier HIV-Protease-Inhibitoren zugelassen: Indinavir, Ritonavir, Saquinavir und Nelfinavir. Im Jahre 1999 wird in den USA vermutlich der Wirkstoff Amprenavir (141W94; VX-478) zugelassen.

Die Protease-Inhibitoren sind aus zwei Gründen bemerkenswert. Zum einen wurden diese Wirkstoffe – wie keine andere Wirkstoffgruppe bisher – unter Mithilfe von Computern entwickelt, denn von Beginn an war die exakte Struktur der HIV-Protease verfügbar. Zum anderen handelt es sich um sogenannte Peptidomimetika, also Moleküle, die stark verfremdete Peptide darstellen, deren Vorbilder als Substrate und damit auch als Inhibitoren in die Tasche des aktiven Zentrums der HIV-Protease hineingelegt wurden. Dank der Protease-Inhibitoren scheint es möglich, eine HIV-Infektion auskurieren zu können. Das wissenschaftliche Magazin Science hat die neuen Strategien der HIV-Therapie zum Fortschritt des Jahres 1996 gekürt.

Nachdem sich im Cytoplasma wieder Viruskapside mit je zwei Molekülen viraler RNA gebildet haben, knospen die Viren aus, indem sie sich mit einem Teil der zellulären Cytoplasmamembran umgeben. Diese Viren können nun neue Zellen infizieren. Schließlich wird daran gearbeitet, die Dimerisierung der viralen RNA vor der Verpackung, die Virusverpackung und die -knospung zu inhibieren. Aber auch hier sind die Forschungen noch deutlich vor der Einführung von Wirkstoffen in die Klinik.

Von der Infektion bis zu Aids

Die HIV-Krankheit verläuft in drei Phasen. In den ersten Wochen nach der Infektion disseminiert das Virus rasch in die lympathischen Gewebe. Es entwickelt sich eine ausgeprägt Virämie. Klinisch zeigen zahlreiche Patienten die unspezifischen Symptome einer akuten HIV-Infektion. Nahezu zeitgleich mit dem Auftreten von Antikörpern sinkt die Menge zirkulierender Viren etwa um den Faktor 100. Die Patienten sind klinisch asymptomatisch. Zwar sind Viren während dieser Zeit im Serum oft nur in geringen Konzentrationen nachweisbar, dennoch ist dies kein Zeichen viraler Inaktivität, sondern lediglich Ausdruck eines Gleichgewichts zwischen entstehenden und vernichteten Viren. In der Tat werden täglich etwa 1010 kurzlebiger Viren gebildet, die eine Halbwertzeit von sechs Stunden bis zwei Tagen haben. Auch die CD4-Lymphozyten entstehen und vergehen täglich zu Milliarden. Die HIV-Infektion wird durch immer wieder neu gebildete CD4-Zellen unterhalten.

In der letzten Phase der HIV-Erkrankung sinkt die Zahl der CD4-Lymphozyten pro Mikroliter Blut langsam, doch stetig ab. Nach einer klinischen Latenzzeit von im Mittel zehn Jahren treten schließlich die ersten Aids-definierenden Erkrankungen auf. Gleichzeitig hat sich meist eine ausgeprägte Virämie entwickelt.

Hit early and hit hard

Im letzten Jahr hat in der Therapie der HIV-Infektion ein Paradigmenwechsel stattgefunden. Dieser kann an mehreren Tatsachen festgemacht werden:
  • Die Monotherapie ist out!
  • Eine Kombinationstherapie beinhaltet mindestens zwei Nukleosidanaloga. Noch besser ist eine Tripeltherapie, wo zu den zwei Nukleosidanaloga noch ein Protease-Inhibitor dazukommt.
  • Die Therapie sollte möglichst früh und nicht erst nach Auftreten der ersten Symptome begonnen werden. Das Motto heißt: »Hit early and hit hard!« Das bedeutet, daß nicht nur möglichst früh mit der Therapie begonnen werden soll, sondern daß auch von Beginn an mit hohen, effektiven Dosen therapiert werden soll.
  • Die Therapie sollte streng kontrolliert werden. Der wichtigste Surrogatparameter ist die Viruslast. Das Ziel sollte es sein, die Virusproduktion unter die Nachweisgrenze von 200 Kopien pro ml zu drücken.

Der Nachweis der Viren ist heute der wichtigste Parameter zur Therapiekontrolle. Erst in zweiter Linie sind die CD4-Zahlen relevant, denn dieser Parameter reagiert für eine Kontrolle viel zu träge. Ein Ansprechen der Viruslast innerhalb von 14 Tagen erleichtert auch den Umgang mit den Patienten, die in einer symptomfreien Zeit eher von der Notwendigkeit einer Therapie zu überzeugen sind, wenn sie den Therapieverlauf beobachten können. Als Vergleich dient eine rasante Zugfahrt auf einen Abgrund hin. Die CD4-Zellzahlen zeigen an, wie weit der Abgrund noch entfernt ist; die Viruszahlen im Serum geben hingegen die Geschwindigkeit an, mit der der Zug auf den Abgrund zurast. Es gilt, die Geschwindigkeit zu drosseln, um möglichst weit entfernt vom Abgrund zu bleiben. Um die Progression der Erkrankung abschätzen zu können, benötigt man beide Laborparameter. Die Vorhersagekraft der CD4-Zellzahl liegt bei etwa 30 Prozent, die der Viruslast bei 70 Prozent und die der Kombination beider Parameter sogar bei 80 Prozent.

Klinische Studien mit einer Tripeltherapie aus Zidovudin, Zalcitabin und Ritonavir haben gezeigt, daß die Viruslast im Serum über mindestens drei Jahre unter der Nachweisgrenze gehalten werden kann. Das gibt in der Tat Anlaß zu riesiger Hoffnung. Zwar kann man ein Virus aus einer infizierten Zelle nicht mehr eliminieren, da es in deren Genom integriert wurde. Allerdings sind die meisten infizierten Zellen nicht unsterblich. Hält man die Virusreplikation über einen ausreichend langen Zeitraum effektiv in Schach, so sterben schließlich die infizierten Zellen in dem Patienten aus. Das ist die Ratio hinter dem dramatischen Umdenken bei der Behandlung einer HIV-Infektion.

Die Resistenzbildung versucht man durch Kombinationstherapie zu vermeiden. Gegen die Tripeltherapie werden praktisch keine Resistenzen beobachtet. Da keines der drei Therapeutika Kreuzresistenzen zueinander verursacht, erniedrigt sich die Wahrscheinlichkeit, daß sich durch Fehler der Reversen Transkriptase eine Resistenz entwickelt, von 1 x 10-4 bei der Monotherapie auf 1 x 10-12 bei der Tripeltherapie. Aber die Therapie ist nicht einfach und verlangt die volle Kooperation des Patienten. So muß der Wirkstoff Indinavir dreimal täglich im nüchternen Zustand genommen werden, also zwei Stunden vor der folgenden und mindestens eine Stunde nach der letzten Mahlzeit. Schließlich werden wohl nur wenige von der neuen Therapie profitieren können, denn die Kosten sind immens: Pro Patient fallen jährlich Kosten zwischen 30 000 und 50 000 DM für die Medikamente (circa 20 000 DM) sowie die begleitenden Untersuchungen an.

Heute zeichnet sich immer mehr ab, daß eine HIV-Infektion behandelbar, vielleicht sogar heilbar ist. Obwohl Aids in den Industrieländern eher ein Randproblem unter den relevanten Krankheiten darstellt, hat sich der Forschungsaufwand gelohnt, denn von den hier erarbeiteten Erkenntnissen werden auch die Therapien anderer Erkrankungen profitieren.

PZ-Titelbeitrag von Theodor Dingermann, Frankfurt

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