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Tiagabin, ein Antiepileptikum

10.09.2001
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NEUE ARZNEISTOFFE

Tiagabin, ein Antiepileptikum

von Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn
unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Mit Tiagabin steht ein weiteres Antiepileptikum zur Verfügung, das die Konzentration des Neurotransmitters GABA beeinflusst. In klinischen Studien konnte der Wirkstoff als Zusatzmedikation die Anfallshäufigkeit gegenüber Placebo um bis zu 50 Prozent senken. Bislang fehlen allerdings Vergleichsstudien mit anderen Antiepileptika.

Epilepsien sind Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, bei denen es zu wiederholten Anfällen kommt. Die Anfälle resultieren aus einer fokalen oder generalisierten Störung der kortikalen Funktion, das heißt einer abnormen elektrischen Entladung im Großhirn, die durch unterschiedliche zerebrale oder systemische Erkrankungen verursacht werden kann. Es kommt während des Anfalls zu einer plötzlichen kurz dauernden Veränderung der Bewusstseinslage, motorischen Aktivitäten sowie sensorischen Phänomenen oder inadäquatem Verhalten.

Das Risiko, an einer Epilepsie zu erkranken, liegt bis zum 20. Lebensjahr bei etwa 1 Prozent und bei 3 Prozent im Alter von 75 Jahren. Die meisten Patienten leiden nur unter einer Anfallsform. Ungefähr 30 Prozent haben zwei oder mehr Anfallsformen. Circa 90 Prozent der Patienten erleiden generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Absencen treten bei etwa 25 und komplex fokale Anfälle bei 18 Prozent der Patienten auf (1, 2).

Die Behandlung der Epilepsie ganz allgemein dient der Kontrolle der Anfälle. Wenn möglich sollten zudem kausale Ursache wie zum Beispiel zerebrale Infektionen oder Tumoren therapiert werden. Mit Antiepileptika ist in erster Linie eine symptomatische Therapie möglich, die zu einer vollständigen Anfallsfreiheit im Interesse einer optimalen Lebensqualität des Patienten führen soll. Es gibt kein einzelnes Präparat, das alle Anfallstypen beherrscht. So werden für die verschiedenen Patienten verschiedene Medikamente oder deren Kombination benötigt.

Antiepileptika hemmen die Erregbarkeit von Neuronen, die Erregungsausbreitung oder beides. Dazu greifen sie entweder an den Ionenkanälen (zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin) oder an den Rezeptoren der Neurotransmitter (Benzodiazepine, Phenobarbital) an, oder verändern wie beispielsweise Vigabatrin die Konzentration endogener Transmitter (1, 2).

Chemische Klassifikation

Tiagabin - (R)-(-)-1-[4,4-Bis-(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-3-piperidincarbonsäure (IUPAC) - gehört zur Klasse der lipophilen Inhibitoren der g-Aminobuttersäure (GABA).

Indikationen und Anwendung

Gabitril® ist zugelassen zur Zusatzbehandlung bei Patienten (Erwachsene und Kinder über zwölf Jahren) mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung, die mit anderen Antiepileptika nicht ausreichend behandelbar sind.

Die Tabletten werden dreimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 bis 15 mg pro Tag, danach wird die Dosis in wöchentlichen Abständen jeweils um 5 bis 15 mg täglich erhöht. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 30 bis 50 mg pro Tag bei Patienten, die zusätzlich Arzneimittel einnehmen, die die Leberenzyme induzieren (siehe Wechselwirkungen). Dosierungen bis zu täglich 70 mg werden gut vertragen. Bei Patienten, die keine leberenzyminduzierenden Arzneimittel einnehmen, sollte die Erhaltungsdosis auf 15 bis 30 mg pro Tag reduziert werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen bisher nur wenige Erfahrungen zur Anwendung bei älteren Patienten vor. Die Anwendung sollte bei diesem Patientenkreis mit Vorsicht erfolgen.

Tiagabin wird in der Leber metabolisiert, so dass die Kinetik bei leichten bis mittleren Leberfunktionsstörungen verändert ist. In diesen Fällen sollte eine Dosisanpassung zum Beispiel durch Reduktion der Einzeldosis oder durch verlängerte Dosierungsintervalle erfolgen.

Wie auch bei anderen Antiepileptika kann ein plötzlicher Therapieabbruch zum Wiederauftreten von Anfällen führen. Es wird empfohlen, die Dosis allmählich über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen zu reduzieren (3).

Wirkung und Wirkmechanismus

g-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Zentralen Nervensystem (ZNS). Ein Mangel an GABA gilt als mögliche Ursache einer erhöhten Anfallbereitschaft. Tiagabin ist ein potenter und selektiver Inhibitor, der die Aufnahme von GABA in Nerven- und Gliazellen hemmt und somit Angebot beziehungsweise Verfügbarkeit des Neurotransmitters im synaptischen Spalt erhöht. Seine Affinität zur glialen GABA-Aufnahme ist doppelt so hoch wie die zur neuronalen Aufnahme. Es steht somit vermehrt GABA zur Bindung an postsynaptische, die neuronale Erregbarkeit dämpfende Rezeptoren zur Verfügung.

Tiagabin zeigt keine Affinität zu anderen Neurotransmittersystemen wie zum Beispiel Dopamin, Serotonin, Glutamat oder Histamin (3 - 9).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind im allgemeinen als leicht bis mäßig einzustufen. Die meisten Nebenwirkungen treten in der Aufdosierungsphase auf und sind oft nur vorübergehend. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei der Behandlung mit Tiagabin in klinischen Studien und weniger häufig bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurden, sind Schwindel, allgemeine Schwäche (Asthenie) und Somnolenz.

Weniger häufig wurde von unspezifischer Nervosität, Tremor, Konzentrations- und Denkstörung, Durchfall, depressiver Verstimmung, emotionaler Labilität sowie spontaner Ekchymose (kleine, fleckenförmig umschriebene Blutungen) berichtet. Treten Ekchymosen auf, sollte das Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

Seltene Fälle leiden die Patienten unter einem nonkonvulsiven Status epilepticus (gekennzeichnet durch Stupor, Koma oder bizzarem Verhalten ohne generalisierte tonisch-klonische Krämpfe) sowie Verwirrung, Halluzination und Wahnvorstellungen. Auch über seltene Gesichtsfeldeinschränkungen wurde berichtet. Falls Sehstörungen auftreten, sollte der Patient den Augenarzt aufsuchen (3).

 

Arzneimittelprofil Tiagabin ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Gabitril® Filmtabletten der Firma Sanofi-Synthelabo GmbH, Berlin. Eine Filmtablette enthält 5,73, 11,5 beziehungsweise 17,2 mg Tiagabinhydrochlorid x 1 H2O, entsprechend 5, 10 beziehungsweise 15 mg wasserfreie Tiagabin-Base (Umrechnungsfaktor 0,91). Die weißen Filmtabletten mit Bruchrille sind mit den Ziffern 251, 252 oder 253 gekennzeichnet. Hilfsstoffe sind Lactose, Macrogol 6000, Methylhydroxypropylcellulose, Talkum, all-rac-a-Tocopherol sowie der Farbstoff E 171 (3).

 

Kontraindikationen

Tiagabin ist absolut kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile der Zubereitung sowie bei schweren Leberfunktionsstörungen.

Die Therapie mit Tiagabin ist nicht zu empfehlen bei Patienten mit generalisierten Epilepsien, insbesondere nicht bei den idiopathischen Formen mit Absencen, Lennox-Gastaut-Syndrom oder ähnlichen Formen, da hierzu bisher keine klinischen Erfahrungen vorliegen. Durch den GABAergen Wirkmechanismus von Tiagabin sowie auf Grund von tierexperimentellen Untersuchungen kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich Absencen während der Behandlung verschlechtern.

Bei Patienten mit vorbestehenden schwerwiegenden Verhaltensstörungen einschließlich allgemeiner Angstzustände und Depressionen besteht das Risiko eines erneuten Auftretens dieser Symptome während der Behandlung mit Tiagabin, wie dies auch bei der Anwendung bestimmter anderer Antiepileptika beobachtet wird. Die Behandlung sollte daher mit einer niedrigen Anfangsdosis unter sorgfältiger Überwachung begonnen werden.

Im Tierexperiment wirkte Tiagabin nicht teratogen. In weiteren Studien wurde nach Gabe sehr hoher Dosen Tiagabin eine peri- und postnatale Toxizität beobachtet. Zum Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur begrenzte beziehungsweise gar keine klinischen Erfahrungen vor. Daher sollte die Substanz sicherheitshalber weder in Schwangerschaft noch in der Stillzeit angewendet werden (3 - 8).

Wechselwirkungen

Antiepileptika, die eine vermehrte Bildung von Leberenzymen induzieren (zum Beispiel Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Primidon) beschleunigen die Metabolisierung von Tiagabin. Tiagabin zeigt keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Valproat, Warfarin, Digoxin, Theophyllin sowie hormonelle Kontrazeptiva. Cimetidin hat keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Tiagabin-Plasmaspiegel (3 - 8).

Pharmakokinetik

Tiagabin wird mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 89 Prozent aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten ist Cmax halbiert und tmax verlängert, ohne dass sich die resorbierte Gesamtmenge ändert. Das Verteilungsvolumen beträgt 1 l/kg und etwa 96 Prozent der Substanz wird an Proteine gebunden.

Tiagabin wird im menschlichen Organismus fast vollständig metabolisiert, hauptsächlich über das hepatische CYP3A-Enzymsystem. Weniger als 1 Prozent werden unverändert über den Urin, 14 Prozent in Form von zwei 5-Oxo-Tiagabin-Isomeren ausgeschieden. Der verbleibende Rest wird als Metabolite über die Faeces ausgeschieden. Bislang konnte man keine aktiven Metabolite identifiziert worden.

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass Tiagabin das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystems induziert oder hemmt. Im Gegensatz dazu steigt die hepatischen Clearance, wenn Tiagabin gleichzeitig mit anderen Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Primidon eingenommen wird. Die Plasmahalbwertszeit von Tiagabin, die normalerweise sieben bis neun Stunden beträgt, sinkt bei Kombination mit diesen Arzneimitteln auf zwei bis drei Stunden.

In einer klinischen Studie an Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen beobachtete man einen 50-prozentigen Anstieg der Spitzenkonzentrationen von Tiagabin im Plasma sowie einen 70-prozentigen Anstieg der Fläche unter der Plasma-Zeit-Kurve (AUC). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlängert sich die Halbwertszeit von Tiagabin in Abhängigkeit vom Schweregrad der vorliegenden Leberfunktionsstörung. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden jedoch nicht in diese Studie eingeschlossen (siehe oben).

Die Dosis von Tiagabin sollte bei Patienten mit leichten bis mittleren Leberfunktionsstörungen entsprechend angepasst werden (3 - 9).

Klinische Prüfung

Es gibt eine Reihe von klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit von Tiagabin in der Therapie partieller epileptischer Anfälle gezeigt wurde (4 - 8, 10, 11). Vergleichsstudien zu anderen Antiepileptika fehlen leider.

Beispielhaft stellen wir hier eine doppelblinde, placebokontrollierte Cross-over-Studie an 94 Patienten im Alter zwischen 19 bis 71 Jahre und mittlerer Erkrankungsdauer von 23 Jahre vor. 51 der Probanden litten unter sekundär generalisierten Anfällen (10).

Nach einer achtwöchigen offenen Vorlaufphase wurden nur die Patienten in die Doppelblindphase aufgenommen, die mit mindestens einer 25-prozentigen Reduktion der Anfallshäufigkeit auf die Tiagabin-Behandlung ansprachen (n = 64). Sie erhielten über sieben Wochen zusätzlich zur gewohnten antiepileptischen Medikation bis zu 52 mg Tiagabin täglich oder Placebo. Anschließend wechselten die Gruppen. Von den 46 in die Doppelblindphase aufgenommenen Patienten wurden die Daten von 42 ausgewertet.

Unter Verum sank die Anfallshäufigkeit komplex partieller und sekundär generaliserter Epilepsien signifikant. 26 Prozent dieser Patienten (11 von 42) beziehungsweise 63 Prozent der Patienten, die zusätzlich unter sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen litten(17 von 27), profitierten mit einer Anfallsreduktion um 50 Prozent. Bezogen auf die ursprüngliche Patientenzahl von 94 beziehungsweise 51 zeigte Tiagabin allerdings nur bei 12 beziehungsweise 33 Prozent eine therapeutische Wirkung (10, 13).

 

Wertende Zusammenfassung Neben Vigabatrin, Lamotrigin, Gabapentin (12) und Felbamat ist Tiagabin ein weiteres Antiepileptikum zur Zusatzbehandlung therapieresistenter partieller epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung. Das Wirkprinzip basiert auf einem Anstieg der GABA-Konzentration im Hirngewebe durch selektive Hemmung der Aufnahme des inhibitorischen Neurotransmitters in Nerven- und Gliazellen.

Klinische Studien zeigen eine Reduktion der Anfallshäufigkeit um 50 Prozent im Vergleich zur Placebo. Für eine fundierte Bewertung des therapeutischen Stellenwerts sowie als Hilfe für eine sinnvolle Arzneimittelauswahl fehlen allerdings Vergleichsstudien mit anderen Antiepileptika.

 

Literatur

  1. MSD-Manual der Diagnostik und Therapie. 6. Auflage, Urban & Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore 2000.
  2. Forth, W., et al. (Hrsg.), Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 8. Auflage, Urban & Fischer, München, Govi-Verlag, Eschborn 2001.
  3. Gabitril® Filmtabletten, Fachinformation. Sanofi-Synthelabo GmbH, Berlin, Februar 2000.
  4. Schachter, S. C., Tiagabine. Drugs Today 34 (1998) 283 - 288.
  5. Leach, J. P., Brodie, M. J., Tiagabine. Lancet 351 (1998) 203 - 207.
  6. Adkins, J. C., Noble, S., Tiagabine - a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the management of epilepsy. Drugs 55 (1998) 437 - 460.
  7. Luer, M. S., Rhoney, D. H., Tiagabine - a novel antiepileptic drug. Ann. Pharmacother. 32 (1998) 1173 - 1180.
  8. Mengel, H., Tiagabine. Epilepsia 35, Suppl. 5 (1994) 81 -84.
  9. Suzdak, P. D., Jansen, J. A., A review of the preclinical pharmacology of tiagabine: a potent and selective anticonvulsant GABA uptake inhibitor. Epilepsia 36, 6 (1995) 612 - 616.
  10. Richens, A., et al., Adjunctive treatment of partial seizures with tiagabine: a placebo-controlled trial. Epilepsy Res. 21 (1995) 37 - 42.
  11. Leppik, I. E., Gram, L. (Hrsg.), Tiagabine: the art of epilepsy care. Epilepsia 36, Suppl. 6 (1995).
  12. Peruche, B., Schulz, M., Gabapentin, ein neues Antiepileptikum. Pharm. Ztg. 141 (1996) 1396 - 1404.

 

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