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Tödliche Bedrohung durch Viren

29.08.2005  00:00 Uhr
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Dies ist ein Beitrag aus unserem Archiv. Die Inhalte sind unter Umständen veraltet. Aktuelle Informationen zum Thema finden Sie auf unseren Themenseiten Influenza und Coronavirus.

.Influenza und Co.

Tödliche Bedrohung durch Viren

von Edith Bennack und Ulrike Holzgrabe, Würzburg

Die Frage ist nicht ob, sondern wann die nächste Grippe-Pandemie kommt. Die meisten Experten weltweit teilen diese Prognose. Und alle sind sich einig, dass der virale Überfall verheerende Folgen haben wird. Aber auch andere Viren wie HIV, Sars oder Hepatitis B sind zur tödlichen Gefahr für den Menschen geworden.

Diese Übersicht soll anhand einiger Beispiele zeigen, wie effektiv Viren sich vermehren und verbreiten und wie gefährlich sie für die Menschen sind. In vielen Fällen schützt nur eine Impfung. Die therapeutischen Möglichkeiten im Krankheitsfall sind meist begrenzt.

Man kann Viren nach verschiedenen Kriterien unterteilen: nach Größe oder nach der Tatsache, ob sie eine Hüllmembran haben oder nicht. Hier soll die Einteilung vor allem nach RNA- oder DNA-Erbgut erfolgen und danach, ob das Erbmaterial einsträngig (ss: single stranded) oder doppelsträngig (ds: double stranded) vorliegt (Kasten) (1). Ein drittes Kriterium ist die Plusstrang- oder Minusstrangorientierung im Genom. Von einer Plusstrangorientierung spricht man, wenn die virale RNA direkt als messenger RNA, also als Matrize fungieren kann und vor der Transkription nicht erst umgeschrieben werden muss. Von ihr wird die Polymerase während der Replikation abgelesen. Im Unterschied dazu bedeutet die Minusstrangorientierung, dass das virale Genom zunächst in einen komplementären Strang umgeschrieben wird, der dann als mRNA fungiert. Die dazu notwendige Polymerase wird vom Virion, einem voll entwickelten Viruspartikel in der Ruhephase, mit in die Wirtszelle gebracht.

 

Viren und ihre Einteilung in Familien

ssRNA/
Plusstrang
ssRNA/
Minusstrang
ssRNA/
segmentierter Minusstrang
dsRNA/
segmentierter Strang
ssRNA mit DNA als Zwischenprodukt dsDNA ssDNA Picornaviren:
Polio, Coxsackie, Hepatitis A, Rhinoviren
Rhabdoviren:
Rabies/Lyssavirus (Tollwut)
Orthomyxoviren:
Influenza A, B, C
Reoviren:
Rotavirus
Retroviren:
Humanes Immundefizienzvirus (HIV), Humanes T-Zell-Leukämievirus (HTLV)
Hepadnaviren:
Hepatitis B
Parvoviren:
Parvovirus B19
Flaviviren:
Gelbfieber, Dengue, FSME. Hepatitis C, West-Nile
Paramyxoviren:
Parainfluenza, Mumps, Masern, Respiratory syncytial virus (RSV)
Bunyaviren:
Hantaviren
    Papillomviren:
Humanes Papillomvirus
  Togaviren:
Rubella
Filoviren:
Marburg- und Ebolaviren
      Adenoviren:
Humanes Adenovirus
  Coronaviren:
Severe acute respiratory syndrome (Sars)
        Herpesviren:
Epstein-Barr-Viren, Herpes-simplex, Varicella zoster, Humanes Cytomegalovirus, Humanes Herpesvirus 8 (Kaposi-Sarkom)
 Caliciviren:
Norwalk, „Katzenschnupfen“
        Pockenviren:
Variolaviren
 

  

Survival of the fittest

»Schlimmer als Krieg«: So lautet der Titel eines populärwissenschaftlichen Artikels über die echte Grippe, die Influenza (2). Betrachtet man die Zahl der jährlichen Grippe-Toten, so ist dieser Vergleich ­ abgesehen von moralischen Aspekten ­ leider nicht falsch. Als 1918/1919 die Spanische Grippe wütete, fielen ihr etwa 50 Millionen Menschen zum Opfer, mehr als der Erste Weltkrieg gefordert hat. Heute warnen Wissenschaftler vor einer Pandemie mit vielen Millionen Toten auf der ganzen Welt (3).

Warum ist das Influenzavirus so gefährlich? Das liegt an der besonderen Struktur: Orthomyxoviren liegen segmentiert vor. Das bedeutet, dass ihr Genom aus mehreren unzusammenhängenden Teilen, und zwar aus acht Segmenten, mit insgesamt rund 14.000 Basen besteht. Zum Problem wird dieser Segmentaufbau, wenn in einer infizierten Zelle mehr als ein Virustyp vorliegt. Dann können durch Austausch von Segmentteilen (antigenic shift) völlig neue Kombinationen entstehen. Man nennt dies »Reassortment«. Ist zum Beispiel ein Schwein sowohl mit menschlichen als auch aviären (von Vögeln stammenden) Influenzaviren infiziert, so können Segmente beider Viren ihren Platz tauschen und neue Viren mit neuen Eigenschaften und Oberflächenstrukturen entstehen. Die Schweine stellen in diesem Fall eine Art Mischgefäß für das virale Erbgut dar.

 

Zur Nomenklatur von Influenzaviren Die beiden wichtigsten Oberflächenproteine der Influenzaviren sind das Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA). Vom HA sind bisher fünfzehn Varianten bekannt (HA1 bis HA15; H1 bis H15), von der NA neun (NA1 bis NA9; N1 bis N9). Ein Virussubtyp wird nach deren jeweiliger Kombination bezeichnet. 1918/19 wurde die Pandemie durch den Subtyp H1N1 ausgelöst, 1968 war es H3N2.

Die Bezeichnung von Impfstoffen beginnt mit dem Influenza-Virustyp A, B oder C, benennt dann den Wirt, aus dem er isoliert wurde (war er humanen Ursprungs, wird der Wirt nicht angegeben), setzt sich fort mit dem geographischen Ort der Isolierung, der Nummer des Isolats, dem Jahr der Isolierung und schließlich der HA/NA-Subtypenbezeichnung. So schlägt die WHO für den Influenza-Impfstoff 2005/2006 für die Nordhalbkugel drei Bestandteile vor:

  • A/New Caledonia/20/99 (H1N1)-ähnlich,
  • A/California/7/2004 (H3N2)-ähnlich
  • B/Shanghai/361/2002-ähnlich.

 

Nach dem Prinzip »Survival of the fittest« vermehren sich nur die Varianten, die genügend virulent sind, um den Wirt zu verlassen. Treffen sie nun auf Organismen, für deren Immunsystem sie fremd sind, beginnt eine neue Infektion. Im schlimmsten Fall werden Artgrenzen übersprungen. Eine Übertragung von Vögel auf Menschen ist schon sehr bedrohlich, eine von Mensch zu Mensch wird zur Katastrophe.

Je mehr Möglichkeiten zur Umgruppierung bestehen, umso gefährlicher wird die Situation. In Asien leben Menschen, Schweine und Vögel in extremer Enge nebeneinander und schon jetzt kommen die aviären Virussubtypen endemisch in Geflügel- und Wildvogelarten in mehr als zehn asiatischen Ländern vor und die Zahl wächst täglich. Sie treffen dort auf Virussubtypen in anderen Tieren, vor allem in Schweinen, sodass optimale Bedingungen für eine kontinuierliche Variantenbildung gegeben sind.

Hoch pathogene Influenzaviren

Besorgnis erregend ist die neue Vogelgrippe, die sich zurzeit in Asien stark ausbreitet (4, 5). Das hoch pathogene Influenzavirus H5N1 ist ungewöhnlich, weil es eine Vielzahl von Lebewesen wie Hühner, Enten, Schwäne, Adler, Tiger, Leoparden, Hauskatzen, Schweine und Menschen infizieren kann. Jede Erkrankung eines Menschen mit H5N1 gibt dem Virus die Chance, genetisches Material mit menschlichen Influenzaviren auszutauschen, sodass die Anpassung und Fähigkeit zur Übertragung von Mensch zu Mensch nicht mehr lange auf sich warten lassen wird.

Von Januar 2004 bis Februar 2005 wurden in Kambodscha, Thailand und Vietnam 55 Fälle von Infektionen bei Menschen mit aviärem H5N1 bekannt; 42 davon verliefen tödlich (6). Seitdem gibt es neue Ausbrüche in Ländern von Kasachstan bis Indonesien mit weiteren 55 Toten (WHO). Sobald die Übertragung von Mensch zu Mensch beginnt, droht die weltweite Pandemie. In Indonesien starben im Juli 2005 drei Mitglieder einer Familie an der Vogelgrippe. Da sie höchstwahrscheinlich nicht mit Geflügel in Kontakt gekommen sind, haben sie sich vermutlich bei Menschen angesteckt (7).

Obgleich jede Influenza-Impfung immer nur gegen den Virustyp schützt, aus dem sie entwickelt wurde, sollten sich Asien-Reisende in jedem Fall gegen Grippe impfen lassen. Es schützt zwar nicht gegen den H5N1-Subtyp, verhindert aber den Segmentaustausch.

Die Infektion mit Influenzaviren erfolgt durch Tröpfcheninfektion, die Inkubationszeit beträgt maximal vier bis fünf Tage. Dann setzt die Krankheit mit plötzlichem hohen Fieber (bis 41° C) ein. Die Patienten haben ein schweres Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, Husten und große Schwäche. Das Fieber dauert drei bis sechs Tage. Lebensbedrohlich wird die Influenza, wenn sich daraus eine Lungenentzündung oder eine Myokarditis entwickeln. Die Patienten sterben oft innerhalb weniger Tage.

Das Virus bindet mit seinem Hämagglutinin-Protein an Sialinsäure-Reste auf den Epithelzellen der Mund-, Nasen- und Rachenschleimhaut und dringt in die Zellen ein. Die resultierenden Zellschäden lösen die Beschwerden aus. Das Immunsystem beginnt, mit spezifischen CD4-positiven T-Helferzellen, Interferonen, Zytokinen, Makrophagen und Killerzellen gegen den unbekannten Feind zu kämpfen.

Prophylaxe und Therapie

Die Viren vermehren sich in der Epithelzelle und verlassen dann ihren Wirt. Das virale Hüllprotein Neuraminidase (NA) spaltet Sialinsäure-Reste (N-Acetyl-Neuraminsäure) von der Oberfläche der Epithelzellen ab, ermöglicht so die Loslösung neuer Viruspartikel von der Wirtszelle und erhöht deren Beweglichkeit im Bronchialsekret. Hemmt man die Neuraminidase, können sich die Viren nur noch wenig verbreiten, da ihre Abkopplung von der Zelle enorm eingeschränkt ist. Zur Behandlung stehen mit Zanamivir (Beispiel: Relenza®) und Oseltamivir (Beispiel: Tamiflu®) zwei NA-Inhibitoren zur Verfügung. Zanamivir muss inhaliert werden, während Oseltamivir peroral verfügbar und damit leichter handhabbar ist.

Die Behandlung muss innerhalb von 48 Stunden nach Infektion begonnen werden. NA-Inhibitoren verkürzen die Krankheitsdauer um einen bis zwei Tage und vermindern die Virusausscheidung. Bisher gibt es noch keine Hinweise auf hochgradige Resistenzentwicklung gegen diese beiden Substanzen.

 

Der nationale Pandemieplan 1999 veröffentlichte die WHO einen Plan, der den Mitgliedsstaaten als Influenza-Pandemie-Musterplan dienen sollte. Zwei Jahre später hat die 74. Gesundheitsministerkonferenz das Bundesministerium für Gesundheit aufgefordert, einen nationalen Pandemieplan zu erarbeiten. Das Ministerium beauftragte daraufhin das Robert-Koch-Institut mit der Einrichtung einer Expertengruppe »Influenza-Pandemieplanung«.

Der Pandemieplan stellt Modellrechnungen vor, die von 50.000 bis 160.000 Toten in Deutschland ausgehen, je nach Erkrankungsrate. Er behandelt rechtliche Aspekte wie die Möglichkeit zur Anordnung von Schutzimpfungen, die dem Grundrecht auf körperliche Unversehrtheit entgegenwirken könnte, und geht auf die Problematik der Bevorzugung bestimmter Bevölkerungsgruppen bezüglich Impfung und Versorgung mit antiviralen Arzneistoffen ein. Hier wird zu Recht dem Personal in der ambulanten und stationären medizinischen Versorgung die erste Priorität eingeräumt. Dann folgen Berufsgruppen, die für die Aufrechterhaltung der Infrastruktur und der Sicherheit zuständig sind. Insgesamt handelt es sich um etwa 7 Millionen Menschen in Deutschland. Länder und Kommunen sollen schon jetzt Pläne erarbeiten, die im Pandemiefall die Ausbreitung der Viren minimieren sollen. Schulschließungen, Verbote von Veranstaltungen und Planungen zum Bestattungswesen sind nur einige Aspekte.

Informationen im Internet:

 

Am sichersten ist nach wie vor die Impfung. Sie verhindert die Erkrankung bei 70 bis 90 Prozent der Infizierten. Trotzdem sind die Influenza-Impfraten unbefriedigend (8). 2003/2004 ließen sich 24 Prozent der Gesamtbevölkerung impfen; bezogen auf die Zielgruppen (chronisch kranke Menschen und Personen über 60 Jahre) waren es 33 Prozent. Nur 10 bis 15 Prozent des medizinischen Personals nahmen die Impfung wahr.

Die in Deutschland meldepflichtige Influenza wird durch Schnelltests diagnostiziert (9). Dabei wird die Antigen-Antikörper-Reaktion ausgenutzt und das Ergebnis mit Hilfe einer Farbreaktion sichtbar gemacht (Beispiele: Quick S-Influ A/B®, QuickVue Influenza Schnelltest®, Now® Flu A & Flu B). Probematerial sind Nasensekretabstriche und -aspirate.

Wenn es in den nächsten Jahren zu einer Grippe-Pandemie kommt, wird das Leben von staatlicher Seite stark reglementiert werden. Nur durch Begrenzung der Mobilität kann die Übertragung des Virus einigermaßen kontrolliert werden. Außerdem muss entschieden werden, wer antigrippale Arzneimittel erhält. Die USA kauften letztes Jahr 2,3 Millionen Dosen Tamiflu®. Damit kann nicht einmal ein Prozent der Bevölkerung versorgt werden. Norwegen stellt dagegen für fast ein Drittel seiner Bürger Grippe-Arzneimittel zur Verfügung (10). Problematisch ist allerdings deren Haltbarkeit. Oseltamivir ist zwar mehr als fünf Jahre chemisch stabil, doch hält der Sirup nur maximal zwei Jahre und die Kapseln vier Jahre. Zanamivir ist nur drei Jahre haltbar. Derzeit wird über eine Erweiterung der Zulassung für den Pandemiefall nachgedacht, insbesondere im Hinblick auf alternative Darreichungsformen und Langzeitgabe. Hier müssen Bund und Länder weitere Regelungen treffen.

Sars fast schon vergessen?

Im Winter 2002/2003 hielt das Severe acute respiratory syndrom (Sars), an dem ungefähr 1000 Menschen starben, die Welt in Atem. Sars wird von Coronaviren verursacht, die auf Grund ihrer Membranhülle, in die die Proteine eingelagert sind, wie von einem Strahlenkranz (corona) umgeben erscheinen. Von allen bekannten RNA-Viren haben die Coronaviren mit 20.000 bis 30.000 Basen das größte Genom.

Die Übertragung erfolgt durch Tröpfcheninfektion, die Inkubationszeit beträgt zwei bis fünf Tage. Dann steigt das Fieber auf über 38° C und ein trockener Husten beginnt, der bei 80 Prozent der Patienten mit Atemnot einhergeht. Schüttelfrost, Übelkeit, Myalgien, Durchfall und Kopfschmerzen schließen sich an. Die Letalität dieser Infektion, die nur symptomatisch zu behandeln ist, schwankt zwischen 1 und 50 Prozent je nach Alter und Vorerkrankungen.

In dem Jahr nach dem großen Sars-Ausbruch gab es vier kleine Ausbrüche der Krankheit, von denen drei durch fehlerhaften Umgang mit den Viren im Labor ausgelöst wurden. Nur einer entstand natürlich, dabei erkrankten vier Menschen.

Aids immer noch nicht heilbar

Vor mehr als zwanzig Jahren haben Robert Gallo und Luc Montagnier HIV1 und HIV2 beschrieben. An Heilung von Aids ist aber noch lange nicht zu denken, von einer wirksamen Impfung Gesunder sind die Forscher weit entfernt. Zudem zerstreuten sich die Hoffnungen auf ein vollständiges Entfernen der Viren aus dem Körper, als man feststellte, dass diese trotz der Kombinationstherapie mit hoch wirksamen antiviralen Substanzen in ruhenden Memory-CD4-Zellen persistieren (11). Immerhin gelang es, die Überlebenszeit Infizierter beeindruckend zu verlängern.

Ziel der HAART (Highly active antiretroviral therapy) ist es, nach Diagnosestellung die Viruslast zügig unter die Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml Blut zu drücken. Hierzu wird eine Kombination von Arzneistoffen aus vier Gruppen eingesetzt: nucleosidische und nucleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI), nicht-nucleosidische RTI, Protease-Inhibitoren und Fusionshemmer.

Mehr als 42 Millionen Menschen weltweit sind mit HIV infiziert, die Tendenz ist steigend. Bisher ist nicht geklärt, warum es bei etwa fünf Prozent der infizierten Personen auch nach 15 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung gibt. Man nennt diese kleine Gruppe Long-term-non-progressors.

Die Retroviren, zu denen HIV gehört, sind in der Lage, ihre RNA in dsDNA umzuschreiben; der Name Retrovirus steht für die Umkehr der bis dahin bekannten Mechanismen. HIV besitzt eine Hüllmembran, die das Capsid umschließt. In dieser Membran sind die beiden Glycoproteine gp120 und gp41 verankert. Das Genom des Virus liegt in zwei RNA-Strängen vor und weist etwa 9000 Basen auf. Neun offene Leserahmen werden codiert, drei wichtige tragen Informationen für entscheidende Polyproteine, die durch Proteasen in die endgültigen Funktionseinheiten zerschnitten werden.

Aus dem Polyprotein »gag« entstehen das Matrixprotein, Capsidprotein, Nucleocapsidprotein und ein kleines Protein namens p6. Das Matrixprotein fördert den Transport des in dsDNA überschriebenen Genoms in den Kern der Wirtszelle; das Capsidprotein ist das Strukturprotein des Capsids und das Nucleocapsidprotein interagiert mit RNA-Genom-Sequenzen. Die Enzyme Reverse Transkriptase (RT), Integrase und Protease sind ebenfalls Bestandteile des Viruspartikels. Sie entstehen aus dem Vorläuferprotein »pol«. Aus dem dritten Leserahmen »env« entstehen SU (Oberflächenprotein, surface proteine, gp120) und TM (Transmembranes Protein, gp41). Ohne ihre einwandfreie Ausbildung ist die Infektion neuer Zellen nicht möglich.

Ziel des Angriffs von HIV sind die CD4-Rezeptoren, die auf der Oberfläche von humanen T-Helferzellen, Makrophagen und Monozyten vorkommen, sowie die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR5. Interaktionen zwischen den viralen Glycoproteinen gp41 und gp120 und bestimmten Oberflächenstrukturen der Zielzellen führen zur Verschmelzung von Virus- und Wirtszellmembran. Die virale RT schreibt das RNA-Genom in dsDNA um, die ihrerseits im Zellkern der Wirtszelle durch die Integrase ins Zellgenom integriert wird. Die Zelle ist nun infiziert und beginnt mit der Produktion unzähliger neuer Viren.

Man unterscheidet drei Phasen der Infektion. Die erste Phase bleibt häufig unbemerkt oder geht mit grippeähnlichen Symptomen einher. Die Patienten haben eine Virusmenge von 108 Partikeln/ml Blut sowie eine dramatisch abgesunkene Zahl von CD4-positiven Lymphozyten im Blut. Dann nimmt die Virusmenge ab; das symptomfreie Latenzstadium dauert umso länger, je weniger Viren vorhanden sind. Jetzt werden Antikörper gebildet und nachweisbar. In der dritten Phase treten zunächst unspezifische Aids-Symptome wie Fieberschübe, Nachtschweiß und Diarrhöen auf; die Viruslast steigt erneut stark an und die Zahl der CD4-positiven Zellen nimmt weiter ab. Jetzt treten vergesellschaftete Erkrankungen wie Cytomegalievirus-assoziierte Retinitis, Herpes zoster oder Kaposi-Sarkom auf. Das körpereigene, geschwächte Immunsystem kann diesen Erkrankungen nicht trotzen.

HIV als RNA-Virus hat im Gegensatz zu DNA-Viren eine höhere Fehlerrate bei der Replikation, was zu einer relativ hohen Mutationsrate führt. Hierbei entstehen neue Virusvarianten, die dem infizierten Körper fremd sind und gegen die er noch weniger Chancen hat. Dies macht auch die Entwicklung eines Impfstoffs so schwierig. Letztlich zerstört die Infektion die Lymphknoten und das Immunsystem völlig. Die Patienten sterben meist an opportunistischen Infektionen wie Pneumonien, gegen die der ausgezehrte Körper wehrlos ist.

Rasche Resistenzbildung

Ein bisher ungelöstes Problem stellen Resistenzen gegen alle verfügbaren Arzneistoffklassen dar. Unter einer Monotherapie, die unter keinen Umständen durchgeführt werden darf, entwickeln sich schon nach einer Woche Resistenzen, da dafür nur wenige Mutationen und eine geringe Anzahl ausgetauschter oder fehlender Basen nötig sind (12, 13, 14).

Eine Kombinationstherapie übt auf die Viren einen sehr viel höheren Selektionsdruck aus und die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung ist wesentlich geringer. Tenofovir (Beispiel: Viread®), Emtricitabin (Beispiel: Emtriva®), Didanosin (Beispiel: Videx®), Stavudin (Beispiel: Zerit®), Lamivudin (Beispiel: Epivir®) und Zidovudin (Beispiel: Retrovir®) gehören zu den nucleosidischen oder nucleotidischen RTI. Sie hemmen direkt die Enzymaktivität.

Zwei Mechanismen der Resistenzentwicklung sind bekannt. Der Austausch der Aminosäure Methionin gegen Valin an der Position 184 der RT (M184V) ist der Hauptgrund für die rasch auftretende Resistenz gegen Lamivudin. Valin mit seiner sperrigen aliphatischen Seitenkette erschwert es Lamivudin mit seinem Oxathiolanring sterisch, an das katalytische Zentrum der RT zu binden. Bei Stavudin, Zidovudin und Tenofovir kommt es zu Thymidin-analogen Mutationen. Hier werden die Nucleosidanaloga mit Hilfe von ATP vom wachsenden Strang entfernt, indem ATP die Phosphodiesterbindung zwischen DNA und Analogon attackiert.

Die nicht-nucleosidischen RTI Efavirenz (Beispiel: Sustiva®), Nevirapin (Beispiel: Viramune®) und Delavirdin (Beispiel: Rescriptor®) besetzen eine andere, allostere Stelle in einer hydrophoben Tasche der RT und verändern dadurch das aktive Zentrum des Enzyms räumlich derart, dass der Baseneinbau blockiert wird. Bereits der Austausch einer Base verändert die Struktur der Bindungsstelle so sehr, dass die Arzneistoffe keine Affinität zur hydrophoben Tasche mehr haben.

Die HIV-Protease sorgt durch Spaltung der gag-und gag/pol-Vorläuferproteine für das Entstehen wichtiger Proteine im Lebenszyklus des Virus. Sie ist ein Homodimer mit einer zentral gelegenen symmetrischen Bindungsstelle, in die das Vorläuferprotein zur »Zerteilung« eingelagert wird. Protease-Inhibitoren wie Atazanavir (Beispiel: Reyataz®), Fosamprenavir (Beispiel: Telzir®), Lopinavir (zum Beispiel mit Ritonavir in Kaletra®), Ritonavir (Beispiel: Norvir®), Nelfinavir (Beispiel: Viracept®) und Amprenavir (Beispiel: Agenerase®) blockieren diese Bindungsstelle. Das Virus reagiert mit einem Aminosäure-Austausch im Zentrum der Protease (Mutation V82A), sodass die Protease-Inhibitoren nicht mehr binden können, wohl aber die natürlichen viralen Proteine. Heute werden Inhibitoren entwickelt, die mit maximaler Affinität an die Protease binden und möglichst raumgreifend die aktiven Zentren besetzen.

Auch gegen den Fusionsinhibitor Enfuvirtid (Beispiel: Fuzeon®) werden bereits Resistenzen beschrieben. Die Interaktionen von gp120/gp41 und von Oberflächenstrukturen der Wirtszelle ermöglichen das Eindringen des Virus in die Wirtszelle. Gp41 erfährt dabei eine Umlagerung, bei der sich seine hydrophoben Regionen HR1 und HR2 nahe kommen. Enfuvirtid ist dem HR2 nachempfunden und destabilisiert den Prozess, indem es selbst an HR1 bindet. Mutationen in der HR1-Region verhindern die Bindung des Arzneistoffs.

Hepatitis-B-Impfung schützt

Das Hepatitis-B-Virus gehört zu den doppelsträngigen Hepadna-Viren, die sich im Lauf der Evolution aus den Retroviren entwickelt haben. Es besteht aus zwei Komponenten: dem infektiösen, nach seinem Entdecker benannten Dane-Partikel und einem nicht infektiösen, ungefähr halb so großen sphärischen Partikel ohne DNA. Beide findet man in großen Mengen im Blut infizierter Patienten. Die Dane-Partikel enthalten in ihrer Hüllmembran virale Proteine (Hepatitis B virus surface antigen, HbsAg). Das Capsid mit 240 Einheiten von HbcAg (Hepatitis B virus core antigen) umschließt die DNA, deren Genom aus etwa 3200 Basenpaaren besteht.

Eine Besonderheit stellt die nur teilweise doppelsträngige DNA dar, die man sich wie zwei umeinander liegende Kreise vorstellen kann, die nicht geschlossen sind. Die virale Polymerase ist kovalent an den Negativstrang gebunden, am Positivstrang befinden sich einige wenige gebundene Nucleotide. Fusioniert das Virus mit der Wirtszelle, wird das Nucleocapsid ins Cytoplasma entlassen und wandert Richtung Zellkern. Die virale DNA wird umgebaut zur »cccDNA« (supercoiled covalently closed circular proviral DNA), das heißt beide Stränge verbinden sich und werden überspiralisiert. In dieser Form gelangt die Virus-DNA in den Zellkern und wird von einer zellulären Polymerase transkribiert. Bemerkenswert ist, dass die cccDNA nicht in das Genom der Wirtszelle eingebaut, sondern autark abgelesen wird.

Das Hepatitis-B-Virus wird durch Blut, Blutprodukte und Sexualverkehr übertragen; weltweit sind etwa 400 Millionen Menschen infiziert. Jährlich kommen in Deutschland etwa 2000 Neuerkrankungen hinzu. Nach einer Inkubationszeit von zwei bis sechs Monaten erkrankt etwa ein Drittel der Infizierten an einer akuten Hepatitis mit dem Hauptsymptom Gelbsucht. Bei etwa 5 bis 10 Prozent der Patienten wird die Erkrankung chronisch. Im weiteren Verlauf bleiben zwei Drittel der Chroniker asymptomatische Virusträger. Die übrigen erkranken an einer chronisch-aggressiven replikativen Hepatitis (CAH) oder der chronisch persistierenden Form (CPH). Folgeerkrankungen sind Leberzirrhose und Leberzellkarzinom.

Zur Prophylaxe steht ein Impfstoff zur Verfügung, den nach den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) alle Personen im ersten Lebensjahr, spätestens aber alle Jugendlichen erhalten sollten.

Zur Behandlung der Hepatitis B gibt es zurzeit drei Optionen. Die Therapie mit Interferon-alpha (Beispiel: IntronA®) hemmt zwar die Virusreplikation; allerdings sprechen etwa 60 Prozent der Behandelten auf die Therapie nicht an.

Eine zweite Möglichkeit bietet Lamivudin. Als Nucleosidanalogon wird es intrazellulär phosphoryliert und führt nach seinem Einbau in die wachsende DNA-Kette zu deren Abbruch. Auch hier bereitet die Entwicklung resistenter Viren große Probleme (15). Das Virus schützt sich mit einem Aminosäureaustausch im »YMDD-Motiv« der DNA-Polymerase (Tyr-Met-Asp-Asp). Wird hier Methionin durch Isoleucin (M204I) oder Valin (M204V) ersetzt, verschlechtert dies ebenso wie die Mutation L180M die Bindung von Lamivudin und vermindert die enzymatische Aktivität. Interessanterweise führen spätere, in einer benachbarten Domäne auftretende Mutationen zu einer Kompensation, das heißt die enzymatische Aktivität verbessert sich wieder; allerdings bleibt die Blockade für Lamivudin bestehen.

Die dritte Möglichkeit besteht in der Gabe des Nucleotidanalogons Adefovir (Beispiel: Hepsera®). Es hemmt die HBV-DNA-Polymerase selektiv durch Bindungskonkurrenz zum Desoxyadenosintriphosphat, was zum Kettenabbruch führt. Gegen Adefovir wurden bisher nur selten Resistenzen beschrieben.

Wachsam bleiben

Viren haben in der Regel kein »Interesse« daran, ihren Wirt möglichst schnell zu töten, denn er soll zunächst ihre Vermehrung und Verbreitung sicherstellen. Auch HIV folgt diesem Prinzip. Die Übertragung erfolgt in der Primärphase von einem scheinbar gesunden Menschen mit sehr hoher Viruslast auf das nächste Individuum. Bei Viren, die hämorrhagische Erkrankungen verursachen wie Marburg- und Ebolaviren, sind die natürlichen Wirte bislang unbekannt. Die früher als Wirte vermuteten Grünen Meerkatzen scheiden aus, denn sie sterben rasch an der Infektion und können die Viren daher nicht effektiv weitergeben.

Andererseits entstehen bei der Virusreplikation schnell neue Mutationen, gegen die die Menschen nicht immun sind. Viren können Artgrenzen überspringen und so Erbinformationen verschiedener Subtypen durchmischen. Welche Folgen das haben kann und wahrscheinlich in nicht so ferner Zukunft haben wird, zeigt das Beispiel Influenza.

Die Antwort auf die Bedrohung kann nur sein, konsequent über die Gefahren viraler Infektionen aufzuklären, weitere Impfprogramme durchzuführen, die Compliance bei der Therapie von Viruserkrankungen zu optimieren und immer wieder nach neuen Zielstrukturen für antivirale Arzneimittel zu suchen.

 

Literatur

  1. Modrow, S., Falke, D., Truyen, U., Molekulare Virologie. Spektrum Akad. Verlag Heidelberg, 2. Aufl. 2003.
  2. Meichsner, I., Schlimmer als Krieg. ZEIT Wissen 1 (2005) 83-89.
  3. WHO, Avian influenza: assessing the pandemic threat. WHO/CDS/2005.29.
  4. Chen, H., et al. H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl. Nature 436 (2005) 191-192.
  5. Normile, D., Potentially more lethal variant hits migratory birds in China. Science 309 (2005) 231.
  6. Freemantle, M., Keeping one step ahead of the flu. C&EN Febr. 28 (2005) 49-56.
  7. Butler, D., Bird flu: crossing borders. Nature 436 (2005) 310-311.
  8. Influenza-Pandemieplanung. Bundesgesundheitsbl. 48 (2005) 356-390.
  9. Mertens, Th., Haller, O., Klenk, H.-D., Diagnostik und Therapie von Viruserkrankungen. Urban & Fischer München 2004.
  10. Hileman, B., Preparing for avian flu. C&EN April 4 (2005) 47-52.
  11. Blankson, J., The challenge of viral reservoirs in HIV-infection. Annu. Rev. Med. 53 (2002) 557-593.
  12. Clavel, F., Hance, A. J., Medical Progress: HIV Drug resistance. N. Engl. J. Med. 350 (2004) 1023-1035.
  13. Pillay, D., Zambon, M., Antiviral drug resistance. Brit. Med. J. 317 (1998) 660-662.
  14. Ren, J., Stammers, D. K., HIV reverse transcriptase structures: designing new inhibitors and understanding mechanisms of drug resistance. Tr. Pharmacol. Sci. 1 (2005) 4-7.
  15. Zoulim, F., Mechanism of viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic Hepatitis B virus infection. Antiviral Res. 64 (2004) 1-15.

 

Weiterführende Literatur zu einzelnen Viren

Allgemein

  • Kurth, R., Das Auftreten alter und neuer Seuchen als Konsequenz menschlichen Handelns. Bundesgesundheitsbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz 47 (2004) 611-621.

Influenza, H5N1-Virusausbrüche

  • Influenza-Pandemieplanung. Bundesgesundheitsbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz 48 (2005) 365-390.
  • Publikation des Influenza-Pandemieplans auf den Internetseiten des Robert-Koch-Instituts. Epidem. Bull. 2 (2005) 9-14 (www.rki.de).
  • Aviäre Influenza in Südostasien: Zur aktuellen Situation. Epidem. Bull. 9 (2005) 71-78 (www.rki.de).
  • Avian Infuenza: assessing the pandemic threat. WHO/CDS/2005.29 (Januar 2005).
  • Strengthening pandemic influenza preparedness and response. WHO A58/13, 7. April 2005.
  • Cyranoski, D., Flu in wild birds sparks fears of mutating virus. Nature 436 (2005) 542-543.
  • Butler, D., Drugs could head off a flu pandemic ­ but only if we respond fast enough. Nature 436 (2005) 614-615.
  • Tisdale, M., Monitoring of viral susceptibility: new challenges with the development of influenza NA inhibitors. Rev. Med. Virol. 10 (2000) 45-55.
  • Gubareva, L. V., Molecular mechanisms of influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Virus Res. 103 (2004) 199-203.

HIV/Aids

  • Mandavilli, A., The coming epidemic. Nature 436 (2005) 496-498.
  • Johnson, R. P., Kaur, A., Viral blitzkrieg. Nature 436 (2005) 1080-1081.
  • Chen, B., et al., Structure of an unliganded simian immunodeficiency virus gp120 core. Nature 436 (2005) 834-841.

Hepatitis B

  • Sun, J., et al., Clinical and Virological Characteristics of Lamivudine Resistance in Chronic Hepatitis B Patients: A Single Center Experience. J. Med. Vir. 75 (2005) 391-398.

 

Die Autorinnen

Ulrike Holzgrabe studierte Chemie und Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten 1982 die Approbation, 1983 die Promotion und 1989 die Habilitation in Pharmazeutischer Chemie in Kiel. 1990 erhielt sie einen Ruf an die Universität Bonn, wo sie von 1997 bis 1999 als Prorektorin tätig war. 1999 erhielt sie den Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie in Würzburg. Professor Holzgrabe ist Mitglied der Deutschen und Europäischen Arzneibuchkommission am BfArM und EDQM. Von 2000 bis Ende 2004 war sie Vizepräsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, seit Januar 2005 steht sie der DPhG als Präsidentin vor. Ihre Arbeitsschwerpunkte sind neben der Arzneibuchanalytik die Entwicklung von Antiinfektiva, opioidartigen Analgetika und Liganden an Muscarinrezeptoren.

Edith Bennack absolvierte ihre Ausbildung zur PTA in Köln und studierte anschließend Pharmazie in Bonn. 1996 erhielt sie die Approbation als Apothekerin. Seit 2001 ist sie Fachapothekerin für Offizinpharmazie. Frau Bennack arbeitet in der Rathaus-Apotheke in Uettingen bei Würzburg.

 

Für die Verfasser:
Professor Dr. Ulrike Holzgrabe
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie
Universität Würzburg
Am Hubland
97074 Würzburg
u.holzgrabe@pharmazie.uni-wuerzburg.de
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E-Mail: redaktion@govi.de

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