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17.08.1998
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Govi-Verlag

Neues aus der Wissenschaft

Alzheimer: Peptid hemmt Amyloid-Plaques

Einer Forschergruppe aus argentinien und den USA ist es im Tierversuch gelungen, die für Alzheimer-Patienten typischen Amyloid-Plaques im Gehirn mit Hilfe eines kleinen Peptids aufzulösen und die Entstehung neuer Plaques zu hemmen.

Im Gehirn von Alzheimer-Patienten entwickeln sich aus dem ß-Amyloid-Protein sogenannte Amyloid-Plaques. Sie entstehen durch eine Änderung der Sekundärstruktur des Proteins von einer alpha-Helix in die unlösliche ß-Faltblatt-Form. Auch wenn die Auswirkungen der Plaque-Bildung bislang noch nicht exakt geklärt sind, gehen die meisten Wissenschaftler heute davon aus, daß die Ablagerungen eine entscheidende Rolle beim Ausbruch der Alzheimer-Krankheit spielen.

Die amerikanischen Wissenschaftler haben jetzt einen Weg gefunden, wie die Amyloid-Ansammlungen aufgebrochen werden können. Sie synthetisierten ein Peptid aus fünf Aminosäuren (Leucin, Prolin, Phenylalanin, Phenylalanin, L-Aspartat), das in seiner Struktur der zentralen hydrophoben Region des ß-Amyloids ähnelt.

Das konstruierte Peptid erwies sich im Tierversuch als potenter "ß-sheet breaker". Ratten, denen dieses Peptid gemeinsam mit ß-Amyloid in das Gehirn injiziert wurde, bildeten signifikant weniger Plaques als Tieren, denen nur das ß-Amyloid injiziert wurde. In vitro bewahrte das Peptid Nervenzellen vor der toxischen Wirkung der Alzheimer-Fibrillen.

Einen fundamentalen Nachteil hat das in den Versuchen verwendete Peptid allerdings: Wird es nicht direkt in das Gehirn injiziert, bauen es Enzyme im Körper schnell ab, zudem kann es kaum die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Die Autoren der Studie versuchen deshalb jetzt, neue Moleküle mit derselben Wirkung zu synthetisieren, die unverändert ins Gehirn permeieren können. Eine Publikation über diese Versuche werde bereits vorbereitet.

Grundsätzlich seien "ß-sheet breaker" ein erfolgversprechender Ansatz zur Behandlung aller Krankheiten, die durch defekte Proteinfaltung ausgelöst werden, schreiben die Wissenschaftler. Dazu zählen neben der Alzheimer-Krankheit auch spongiforme Enzephalopathien wie BSE und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit sowie die amyotrophe Lateralsklerose.

Quelle: Soto, C., et al., Nature medicine, Vol. 4, Juli 1998, S. 822-826

Angiostatin schneidet Tumor Versorgung ab

Onkologen setzen schon seit geraumer Zeit auf Kombinationstherapien. Diese verringern das Risiko einer Resistenzentwicklung und erhöhen die Effizienz einer Behandlung. Ein neuer Anwärter für die Kombitherapie könnte Angiostatin sein, bewies ein amerikanisches Forscherteam.

Als proteolytisches Fragment von Plasminogen hemmt Angiostatin die Versorgung von Tumorgewebe und beeinflußt damit die Größe der eigentlichen Geschwulst sowie der Metastasen. Die Angiogenese ist essentiell für die Tumorprogression.

In einer Kombinationstherapie kommt die Potenz von Angiostatin am besten zur Geltung. Die amerikanischen Wissenschaftler behandelten gleichzeitig mit Angiostatin und ionisierter Strahlung. Der Radiotherapie werden immer dann Grenzen aufgezeigt, wenn Resistenzen auftreten. Die Angiostatin-Bestrahlungs-Therapie zeigte überadditive Erfolge im Vergleich zu den einzelnen Behandlungsvarianten. Immerhin verkleinerte sich der Tumor insgesamt um 64 Prozent, während ihn Angiostatin nur um 16 Prozent und radioaktive Strahlung um 18 Prozent zu reduzieren vermochten.

Das Geheimnis des synergistischen Therapieerfolges, so die Experten, scheint an einer zytotoxischen Reaktion der Endothelzellen zu liegen. Angiostatin hemmt die endotheliale Zellproliferation und macht dadurch die Bestrahlungstherapie selektiver. Bei Tumorzellen findet keine Zytolyse statt, wie In-vitro-Studien ergeben haben. Histologische Untersuchungen am Tumorgewebe beweisen, daß das Ziel der Strahlungs- und Angiostatin-Therapie eindeutig neu gebildete Gefäße sind, die rund um den Tumor entstehen und ihn ernähren sollen. Diese neuentstandenen Versorgungsstraßen sind mit Endothel ausgekleidet, Tumorzellen nicht: Angriffspunkt für Angiostatin.

Quelle: Mauceri, H. J., et al., Nature, 16. Juli 1998, Vol. 394, S. 287-291

Cannabinoide schalten Schmerz lokal ab

Cannabinoid-Rezeptoren gibt es nicht nur im Zentralnervensystem, sondern auch in der Peripherie. Die periphere schmerzstillende Wirkung von Cannabinoiden ist offensichtlich sogar deutlich stärker als der zentrale Effekt. Zu diesem Ergebnis kommt eine Forschergruppe um Antonio Calignano aus Neapel. Bislang gingen Wissenschaftler davon aus, daß Cannabinoide ähnlich wie Opioide vor allem die Schmerzleitung in Gehirn und Rückenmark hemmen.

Die neapolitanischen Forscher injizierten Ratten Formalin subkutan und lösten so einen starken Schmerz aus. Wurden den Ratten jedoch gleichzeitig zwei synthetische Cannabinoide injiziert, war die Antwort der peripheren Schmerzfasern wesentlich schwächer. Als besonders potentes Analgetikum erwies sich Palmitylethanolamid (PEA), ein Agonist der Cannabinoid(CB)-2-Rezeptoren. Die Substanz hemmte sowohl den akuten als auch den längerfristigen (tonischen) Schmerz.

Weniger wirksam war der CB-1-Agonist Anandamid, der lediglich die frühe Schmerzphase hemmte. Allerdings scheinen CB-1- und CB-2-Rezeptoren einen synergistischen Effekt auszulösen. Denn die stärkste Schmerzhemmung erreichten die Wissenschaftler durch die gleichzeitige Gabe von PEA und Anandamid.

Die Wirkung der beiden Cannabinoide ist nach den Ergebnissen der Versuche lokal. Die systemische Gabe (i.v. oder i.p.) zeigte nur eine vergleichsweise geringe Wirkung. Für die Wissenschaftler ein eindeutiger Beweis, daß das Schmerzempfinden nicht ausschließlich zentral gesteuert wird, sondern auch über periphere Cannabinoidrezeptoren.

Quelle: Calignano, A., et al., Nature, Vol. 394, 16. Juli 1998, 277-280

Zusammengestellt von Elke Wolf und Daniel Rücker, Eschborn

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