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Neue Standards für die Therapie von Pilzinfektionen

04.08.2003
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Systemische Mykosen

Neue Standards für die Therapie von Pilzinfektionen

von Elke Wolf, Rödermark

In der Behandlung systemischer Mykosen bahnt sich ein grundsätzlicher Wechsel der Strategien an. Die Therapie wird zukünftig nicht mehr allein auf Amphotericin B und Fluconazol basieren, denn mit den Substanzen Voriconazol (Vfend®, Pfizer) und Caspofungin (Caspofungin MSD®) stehen seit etwa einem Jahr neue potente Antimykotika zur Verfügung.

Pilzinfektionen treten vor allem bei abwehrgeschwächten Patienten als opportunistische Infektion auf. Von besonderer Bedeutung sind auf Grund ihrer Schwere die invasive Aspergillose und die disseminierte Candidiasis. Die Zahl dieser Infektionen ist in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich angestiegen, weil beispielsweise immer mehr Krebspatienten intensive Chemotherapien erhalten, Organtransplantationen plus begleitende immunsuppressive Behandlung häufiger werden, weil sich die intensivmedizinische Therapie verbessert hat und die Zahl der Patienten mit erworbener Abwehrschwäche durch HIV angestiegen ist. Oropharyngeale Candidiasis ist bei Aids-Patienten die häufigste Pilzinfektion, und Resistenzen gegen Fluconazol sind bei diesen Erregern immer weiter verbreitet. Zusätzliches Problem: Die invasiven Mykosen sind in ihrer Symptomatik oft unspezifisch und schwer zu diagnostizieren. Es gibt weder für die Aspergillose noch für die Candidiasis einen spezifischen Test, der schnell sichere Ergebnisse liefert.

 

Therapie bei invasiver Aspergillose, modifiziert nach (5)

SubstanzAnfangsdosisBemerkung Amphotericin B 0,8 - 1,25 mg/kg/d, i.v. First-line, hohe Misserfolgsquote (> 50 Prozent), Nephrotoxizität, Interaktion mit Cyclosporin Itraconazol 200 mg p.o dreimal täglich über 4 Tage, dann 200 mg/d Patient muss oral Nahrung aufnehmen können, intestinale Absorption, Spiegel-Messung erforderlich, Interaktion mit Cyclosporin Kolloidales Amphotericin B 4-6 mg/kg/d, i.v. Weniger nephrotoxisch Liposomales Amphotericin B 1-5 mg/kg/d, i.v. Weniger nephrotoxisch Amphotericin B Lipidkomplex 5 mg/kg/d, i.v. Weniger nephrotoxisch Voriconazol p.o.:
Startdosis 400 mg, Erhaltungsdosis 200 mg
i.v.:
Startdosis 2 x 6 mg/kg mit 12 Stunden Abstand, Erhaltungsdosis 4 mg/kg alle 12 Stunden.   Caspofungin i.v.:
Startdosis 70 mg/d, Erhaltungsdosis 50 mg/d  

 

Die disseminierte Candidiasis geht häufig vom Gastrointestinaltrakt aus, oft nach ausgedehnten chirurgischen Eingriffen oder Schleimhautschädigung durch Chemotherapie. Bei Intensivpatienten stehen die Candidainfektionen an vierter Stelle unter den hämatogenen Infektionen. Haupterreger der invasiven Form ist Candida albicans mit 49 bis 53 Prozent, gefolgt von Candida parapsilosis (11 bis 21 Prozent). Infektionen mit Candida glabrata (10 bis 12 Prozent), Candida tropicalis (6 bis 11 Prozent) und Candida krusei (1 bis 9 Prozent) nehmen an Bedeutung zu. Diese Arten, vor allem aber Candida krusei, sind häufig resistent gegen herkömmliche Antimykotika. Während Candida albicans und Candida tropicalis gegenüber Fluconazol in den letzten Jahren zunehmend resistent werden, sind sie gegenüber Amphotericin B und Voriconazol nach wie vor empfindlich.

Die invasive Aspergillose tritt bei immunsupprimierten Patienten vor allem nach Knochenmarkstransplantationen, nach Organtransplantation oder nach langwieriger Intensivbehandlung auf. Bislang gab es keine befriedigende Therapie – auch unter Amphotericin B war die Prognose bei Aspergillose schlecht. Dr. René Holzheimer von der Chirurgischen Klinik der Universität Halle-Wittenberg, Spezialist für Infektionen und Intensivmedizin, bestätigt dies: "Bei Patienten mit unbehandelter Aspergillose liegt die Sterblichkeit praktisch bei 100 Prozent. Lebertransplantierte Patienten versterben bei einer Aspergillose innerhalb von 10 bis 14 Tagen nach Auftreten der ersten Symptome.“ Bis vor kurzem gab es für die Behandlung der invasiven Aspergillose nur Amphotericin B und Itraconazol. Beide Substanzen haben eine unbefriedigende Erfolgsrate von etwa 34 Prozent. Die neue Substanz Voriconazol zeige hier deutlich bessere Ergebnisse.“

Voriconazol überzeugt

Unter den neuen Substanzen der Azolgruppe (dazu gehören Fluconazol, Voriconazol, Ravuconazol, Itraconazol und Posaconazol) ist Voriconazol vom Wirksamkeits-/Verträglichkeitsspektrum die interessanteste. Der Wirkstoff ist sowohl bei Fluconazol-resistenter Candidiasis und Aspergillose als auch bei Infektionen mit Scedosporium oder Fusarium wirksam. Auch Itraconazol- und Amphotericin-B-resistente Aspergillen sprechen auf Voriconazol an. Für die bislang praktisch keiner antimykotischen Behandlung zugänglichen Pilzinfektionen wie die invasive ZNS-Aspergillose steht mit der neuen Substanz erstmals eine wirksame Therapie zur Verfügung, denn Voriconazol ist liquorgängig. Der Arzneistoff ist als Filmtablette oder Pulver zur Herstellung von Infusionslösungen verfügbar.

Voriconazol wird nach peroraler Applikation schnell und fast vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt 96 Prozent. Fettreiche Nahrung vermindert die maximale Plasmakonzentration und den AUC-Wert um 34 beziehungsweise 24 Prozent.

In klinischen Studien wurden weltweit über 2000 Patienten untersucht. Im Vergleich zu liposomalem Amphotericin B bei Patienten mit invasiver Aspergillose hat sich Voriconazol mit 58,2 Prozent gegenüber 31,6 Prozent Therapieerfolg als signifikant wirksamer erwiesen. Zudem hat Voriconazol noch den Vorteil, dass es intravenös und peroral verfügbar ist. Bei der Candidiasis ist Voriconazol mindestens ebenso effektiv wie Fluconazol und wirkt darüber hinaus auch gegen Fluconazol-resistente Erreger.

Dabei ist die Verträglichkeit nach den bisher veröffentlichten Untersuchungen ähnlich der von Fluconazol. Etwa 30 Prozent der Patienten bekommen Sehstörungen, die sich als veränderte Farbwahrnehmung, unscharfes Sehen und Lichtscheuheit äußern. Diese Nebenwirkungen bessern sich im Allgemeinen im Laufe der Behandlung.

 

Die SENTRY-Studie Bei der SENTRY-Studie (7) über hämatogene Infektionen in den USA, Lateinamerika und Europa von 1997 bis 1999 wurden 1184 Episoden einer Candidiasis erfasst. 55 Prozent betrafen Candida albicans, gefolgt von Candida glabrata und Candida parapsilosis (15 Prozent) sowie Candida tropicalis (9 Prozent) und sonstigen Spezies (6 Prozent). In den USA waren 45 Prozent der Fälle von Nicht-Candida-albicans-Spezies verursacht, am häufigsten von Candida glabrata (21 Prozent). In Lateinamerika gingen 55 Prozent der Fälle auf Nicht-Candida-albicans-Spezies zurück, hier war Candida parapsilosis (25 Prozent) am häufigsten. In Europa waren in 42 Prozent der Fälle Nicht-Candida-albicans-Spezies die Auslöser, auch hier war Candida parapsilosis am stärksten vertreten (17 Prozent).

Die Isolate von Candida albicans, Candida parapsilosis und Candida tropicalis waren hoch empfindlich für Fluconazol, ebenso für Ravuconazol und Voriconazol.

Gegenüber Candida glabrata waren Ravuconazol und Voriconazol signifikant wirksamer als Fluconazol. Während der Beobachtungsperiode stieg die Resistenzquote bei diesen Erregern gegenüber Fluconazol von 48 Prozent im Jahre 1997 auf 84 Prozent im Jahre 1999 an und zwar in den USA und auch in Europa.

 

Neuer Wirkmechanismus

Während Voriconazol als Azol einen bekannten Wirkungsmechanismus aufweist – Hemmung der Ergosterolbiosynthese durch Enzyminhibition –, gehört Caspofungin zu einer neuen Klasse von Antimykotika, den Glukansynthesehemmern. Glukane sind Hauptbestandteil der Zellwand vieler Pilze und Hefen, kommen aber in Säugetierzellen nicht vor. Caspofungin zeichnet sich durch ein breites antimykotisches Spektrum aus, inklusive Aspergillus- und Candida-Arten. Es ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit invasiver Aspergillose, die auf Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese Substanzen nicht vertragen. Caspofungin ist als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung im Handel.

Für Caspofungin sind deutlich weniger Daten zur klinischen Anwendung verfügbar als für Voriconazol. Der Glukansynthesehemmer ist bei der Candidiasis etwa so wirksam wie Fluconazol und Amphotericin B, ist allerdings nur intravenös verfügbar. Er löst aber weniger unerwünschte Wirkungen aus als Fluconazol. In einer offenen, nicht vergleichenden Studie erhielten 56 immunsupprimierte Probanden mit invasiver Aspergillose Caspofungin. 45 von ihnen hatten auf andere Antimykotika nicht angesprochen, zehn hatten diese nicht vertragen. 41 Prozent der Patienten sprachen auf die Therapie mit dem neuen Medikament partiell oder vollständig an. Bei der Hälfte der Patienten, die mehr als sieben Tage die Infusion erhalten hatten, trat ein Therapieerfolg ein: Die Symptome verbesserten sich subjektiv und objektiv, der Röntgenbefund bildete sich klinisch signifikant zurück.

Nach den Therapieerfahrungen mit mehr als 300 Patienten ist Caspofungin relativ gut verträglich. Da es einen anderen Wirkmechanismus als Amphotericin B und die Azole hat, ist es als Alternative oder Kombinationspartner interessant.

 

Literatur

  1. Donnelly, J.P., Symptoms and diagnosis of nosocomila fungal infections - state-of-the-art. Eur J Med Res 7 (2002) 192 - 199.
  2. Ghannoum, M.A., Kuhn, D.M., Voriconazole - better chances for patients with invasive mycoses. Eur J Med Res 7 (2002) 242 - 256.
  3. McGinnis, M.R., Pasarell, L., Sutton, D.A., et al., In vitro evaluation of Voriconazole against some clinically important fungi. Antimicrobial. Agents and Chemotherapy (1997) 1932 - 1834.
  4. Hage, C.A., Goldmann, M., Wheat, L.J., Mucosal and invasive fungal infections in HIV/AIDS. Eur J Med Res 7 (2002) 236 - 241.
  5. Holzheimer, R.G., Dralle, H., Management of mycosis in surgical patients - review of the literature. Eur J Med Res 7 (2002) 200 - 226.
  6. Kullberg, B.J., Oude Lashof, A.M.L., Epidemiology of opportunistic invasive mycoses. Eur J Med Res 7 (2002) 183 - 191.
  7. Pfaller, M.A., Diekema, D.J., Jones, R.N., et al., International surveillance of blood stream infections due to Candida species: frequency of occurence and in vitro susceptibilities to fluconazole, ravuconazole, and voriconazole of isolates collected from 1997 through 1999 in the SENTRY Antimicrobila Surveillance Program. J Clin Microbiol 39 (9) (2001) 3254 - 3259.
  8. Ruhnke, M., Maschmeyer, G., Management of Mycosis in patients with hematologic disease and cancer - review of the literature. Eur J Med Res 7 (2002), 227 - 235.
  9. Mykosen. I. Holzapfel Verlag GmbH, München 2003.

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