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Krank durch gestörte Apoptose? NeueTherapeutika greifen ein

03.08.1998  00:00 Uhr

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Govi-Verlag

Krank durch gestörte Apoptose? Neue Therapeutika greifen ein

Die Apoptose dient zur Beseitigung überflüssiger, gealterter oder beschädigter Zellen. Die entstehenden Zelltrümmer werden durch Makrophagen beseitigt. Eine Reihe von Krankheiten wie Aids, Morbus Alzheimer, Herzinfarkt, Krebs oder Autoimmunkrankheiten sind mit einer gestörten Apoptose assoziiert. Etwa 15 Pharmafirmen verfügen über potentielle Medikamente zur Beeinflussung der Apoptose. Bisher ist noch kein Medikament zugelassen, jedoch befinden sich mehrere der neuen Substanzen bereits in der Phase 3 der klinischen Erprobung.

Zu Beginn der Apoptose werden im Zellkern Nukleasen wie DNase II und DNaseg aktiviert, die die DNA in 180 bp lange Stücke fragmentieren. Das Zellstützgerüst wird durch proteinspaltende Enzyme des ICE-Typs zerlegt. Die Apoptose wird durch die Interaktion der beiden Proteine CD95 und CD95L initiiert. CD95 ist membrangebunden, während CD95L membrangebunden und sezerniert vorkommt. Weitere Proteine werden für den Signaltransfer zum Zellkern benötigt. Die Apoptose wird besonders durch das bcl-2 Gen kontrolliert, welches die Apoptose unterdrückt, und das Tumorsuppressorgen p53, das die Apoptose aktiviert.

Krebsbehandlung

In der Krebstherapie gibt es folgende Ansätze, die Apoptose zu beeinflussen:
  • Die orale und topische Behandlung des cutanen T-Zell-Lymphoms mit Tagretin®, das selektiv Retenoid-X-Rezeptoren aktiviert und die Zellteilung mehrere humaner Krebszellinien hemmt.
  • Die Behandlung des Kaposi-Sarkoms, Nierenzellkarzinoms, Non-Hodgkin-Lymphoms, multiplen Myeloms, Prostatakarzinoms, Ovarialkarzinoms sowie der Psoriasis, proliferativer Vitreoretinopathie und akuten promyelocytischen Leukämie mit Panretin®, einer 9-cis-Retinsäure, die als endogenes Retinoid-Hormon vorkommt und die Apoptose aktiviert.
  • Die Behandlung von Brust- und Prostatakrebs mit rekombinantem Maspin, ein natürliches Protein mit tumorsuppressiver Wirkung, das durch Bindung an Tumorzellen die Apoptose direkt auslöst, die Behandlung des Zervixkarzinoms und Retinoblastoms durch Substanzen, die den Abbau des Apoptose-fördernden Proteins p53 hemmen. Das verantwortliche humane Papillomavirus induziert den Verdau des p53 Proteins durch intrazelluläre Proteasen.
  • Die Gentherapie zur Wiederherstellung des Tumorsuppressorgens p53. Bei etwa 65 Prozent aller humanen Krebstypen, 75 Prozent der colorectalen Karzinome und 30 bis 50 Prozent der hepatozellulären Tumore sowie bei nahezu 100 Prozent der bisher untersuchten verschiedenen Metastasen ist das p53 Gen defekt.
  • Die Behandlung von therapieresistentem Krebs durch Aufhebung des antiapoptotischen Zustandes. An der Resistenz ist der nukleäre Transkriptionsfaktor NF-kB beteiligt. Künftige Strahlen- und Chemotherapien sollen mit NF-kB-inhibierenden Substanzen kombiniert werden.

Behandlungen bei Organtransplantation und Herzinfarkt

Der apoptotische Zelltod bei explantierten Organen wird durch die Perfusion entnommener Organe mit der antiapoptotischen Substanz Elirex, das die Expression des bak-Selbstmordgens blockiert, unterdrückt. Traumatische Einflüsse beim Herzinfarkt führen zur Aktivierung des bak-Gens. Neben dem bak-Protein ist noch das BBP-Protein beteiligt. Beide Proteine zusammen induzieren die Apoptose nach einer Ischämie in Muskel- und Nervenzellen und nach Exposition mit toxischen Medikamenten. Neue Substanzen hemmen die Interaktion zwischen dem bak-Protein und BBP.

Behandlungen bei Aids, Chemo- und Radiotherapie

Die antiapoptotische Substanz Lexiren beeinflußt die Expression des bak-Selbstmord-Gens und hemmt dadurch die übermäßige Apoptose, die bei gastrointestinalen Dysfunktionen auftritt, zum Beispiel bei Aids-assoziierter Diarrhöe oder als Folge der Chemo- und Radiotherapie.

Behandlung degenerative Erkrankungen und multipler Sklerose

Neuro- und kardiovaskuläre degenerative Erkrankungen wie Alzheimer Krankheit, Chorea Huntington, Demenz, Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma sind mit einer übermäßigen Apoptose assoziiert. Neue Medikamente hemmen die intrazellulären Proteine, die den Zelltod fördern, zum Beispiel die IEC/ced-4 Effektorenzyme, die zu den Cystein-Proteasen gehören und mit den Interleukin-1b umwandelnden Enzymen (ICE) eng verwandt sind.

Die Substanz MP4 soll die Apoptose bei denjenigen T-Zellen auslösen, die für die autoreaktive Zerstörung und die Demyelinisierung der Myelinscheide verantwortlich sind. MP4 ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus mehreren Genabschnitten, die für die autoantigenen Epitope der beiden verantwortlichen Proteine MBP und PLP kodieren. Bei der murinen experimentellen autoimmunen Enzephalitis (EAE) bewirkte die intravenöse Applikation von MP4 eine verminderte T-Zell-Antwort gegen MBP und PLP, gefolgt von einem milderen Verlauf der EAE.

PZ-Titelbeitrag von Diethard Baron, Freising

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