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Beim neuen Aspirin alles super?

03.08.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Beim neuen Aspirin alles super?

"Super-Aspirin zukünftig auch gegen Krebs und Alzheimer"?, war im Nachrichtenmagazin Focus vom 27. Juli zu lesen. Die neuen "Wunderpillen", hieß es, werden derzeit klinisch zur Behandlung von chronischen Entzündungen und Schmerzen getestet. Eine Rheumaspezialistin wurde mit dem Satz zitiert, Nebenwirkungen seien bei einer zweijährigen Anwendung in keinem Fall festgestellt worden. Diese Statements sind beeindruckend beim Vergleich mit therapeutischen Alternativen für diese Indikationsbereiche wie Glucocorticoide, nichtsteroidale Antirheumatika, Immunsuppressiva oder Zytostatika.

Das "Super-Aspirin", von dem hier die Rede ist, heißt Celecoxib (Celebra®) und gehört zur Gruppe der selektiven COX-2-Inhibitoren. Diese hemmen spezifisch die COX-2-abhängige Prostaglandinsynthese nach Induktion des Enzyms durch Zytokine, Wachstumsfaktoren oder andere proinflammatorische Reize. Unter der Vorstellung, daß eine COX-2-abhängige Prostaglandinsynthese überwiegend oder ausschließlich für Prostaglandin-assoziierte Pathomechanismen bedeutsam ist (zum Beispiel Entzündung und Schmerzen), haben COX-2-Inhibitoren theoretisch den Vorteil, daß sie selektiv eine pathologisch gesteigerte Prostaglandinbildung hemmen, die COX-1-vermittelte Prostaglandinsynthese dagegen nicht beeinflussen. Substanzen wie Celecoxib müßten daher auch besser magenverträglich sein als herkömmliche NSAR.

Diese Hypothese ist zweifellos attraktiv. Die vorliegenden Untersuchungen mit Celecoxib oder MK-966, einem weiteren Vertreter dieser Gruppe, sprechen für eine analgetische und antiinflammatorische Wirkung der Substanzen im Sinne dieser Hypothese, ohne eine den konventionellen NSAR vergleichbare magenschädigende Wirkung. Andererseits stammen die bisher publizierten Daten überwiegend aus relativ kleinen Studien und sind daher mit den Feldbedingungen des klinischen Alltags nicht unbedingt vergleichbar.

John Vane hat in einer Übersicht (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, Nr.38,Seite 97) darauf hingewiesen, daß angesichts eines geschätzten jährlichen weltweiten ASS-Verbrauchs von 15 Billionen Tabletten die Aufdeckung des tatsächlichen Nebenwirkungsspektrums und toxischer Effekte dieser Substanzen Zeit benötigen wird. Daß dieser Kommentar nicht irrelevant ist, zeigt sich an Meloxicam (Mobec®), einer Substanz mit mäßiger, circa 10facher COX-2-Selektivität, bei der kürzlich durch das BfArM auf gastrointestinale Nebenwirkungen, einschließlich Magenulcera, hingewiesen wurde (Arzneimittel-Schnellinformation BfArM 3/98).

Die Funktionen von COX-1 und COX-2 für den Organismus können an Knock-out-Tieren untersucht werden, denen diese Gene entfernt wurden. Mäuse ohne COX-2-Gen reagierten unverändert auf akute Entzündungsreize. Weibliche Tiere waren nicht fortpflanzungsfähig aufgrund fehlender Ovulation. Die Tiere hatten eine verkürzte Lebensdauer. Dagegen zeigten COX-1-Knock-out-Mäuse weder Magen-Darm-Ulcera noch spontane Magenblutungen.

Diese Befunde waren unerwartet. Auch wenn solche Ergebnisse an Knock-out-Mäusen nicht unmittelbar auf den Menschen übertragbar sind, zeigen sie doch, daß eine komplette Ausschaltung der COX-2, einschließlich der COX-2-abhängigen Prostaglandinsynthese, zu multiplen und nicht nur wünschenswerten Veränderungen führen kann.

Es stellt sich die Frage, ob COX-2 nicht auch an physiologischen Funktionen beteiligt ist. Eine konstitutive, das heißt basale COX-2-Expression, auch ohne Stimulation durch Entzündungs- oder Wachstumsfaktoren, wurde im Nervengewebe, in der Niere und im Epithel der Trachea nachgewiesen. Unsere Arbeitsgruppe am Institut für Pharmakologie der Heinrich-Heine-Universität-Düsseldorf fand eine Expression des COX-2-Gens und -Proteins in der gesunden menschlichen Magenschleimhaut. Als zelluläre Syntheseorte wurden vor allem vaskuläre glatte Muskel- und Endothelzellen identifiziert.

Da Blutgefäße in jedem Organ vorhanden sind und die Expression des COX-2-Gens auf der Ebene der Zelle reguliert wird, wäre es nicht überraschend, wenn ein exprimiertes COX-2-Gen in allen Organen nachgewiesen würde. Dies sagt noch nichts über die physiologische Bedeutung dieser Prostaglandinbildung aus. Allerdings konnte experimentell gezeigt werden, daß eine COX-2- und nicht COX-1-abhängige Prostaglandinsynthese im Kaninchenmagen - mit ähnlichem Verteilungsmuster wie beim Menschen - quantitativ entscheidend für die Prostaglandinbildung ist und damit möglicherweise auch zu den zytoprotektiven Prostaglandinwirkungen auf dieses Organ beiträgt.

Dies steht nicht im Widerspruch zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen konventioneller NSAR. Eine vollständig fehlende Magentoxizität selektiver COX-2-Hemmer wäre allerdings mit diesen Befunden ohne Zusatzannahmen nicht zu erklären.

Vane erwähnt in dem zitierten Review über COX-2-Inhibitoren zwei bereits tierexperimentell nachgewiesene schwerwiegende Nebenwirkungen dieser Substanzen. Die eine besteht in der Verzögerung der Wundheilung, eventuell auf Grundlage einer Hemmung der Angiogenese im Zusammenhang mit der (promitogenen) und COX-2-induzierenden Wirkung von Wachstumsfaktoren. Ein möglicher klinischer Bezug wäre hier die Anwendung selektiver COX-2-Inhibitoren zur Behandlung postoperativer Schmerzen.

Eine andere Nebenwirkung sind mögliche Beeinträchtigungen der fetalen Entwicklung oder der weiblichen Fertilität, für die nach Angaben von Vane bisher keine publizierten Daten beim Menschen vorliegen.

Selektive COX-2-Inhibitoren sind ohne Frage eine innovative pharmazeutische Entwicklung mit einem beachtlichen klinischen Anwendungspotential. Die weitere Entwicklung dieser Substanzklasse sollte daher konstruktiv-kritisch verfolgt werden. Statements wie "Super-Aspirin" oder "frei von Nebenwirkungen" sind dazu wenig hilfreich und irreführend für Laien.

PZ-Artikel von Karsten Schrör, Düsseldorf
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