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Optimismus bei Münchner Aids-Tagen

04.08.1997  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Optimismus bei Münchner Aids-Tagen

Viele Fortschritte, viel Hoffnung und viele offene Fragen - so könnte man die Grundstimmung bei den 6. Münchner Aids-Tagen Anfang Juli beschreiben. Trotz bedeutender Erfolge gibt es keine Entwarnung. Die Immunschwächekrankheit ist nach wie vor nicht heilbar, und jährlich infizieren sich etwa 2000 Menschen in Deutschland mit dem Virus. Die Erwartungen, die die neuen Arzneistoffe geweckt haben, gelten ohnehin nur für Industrieländer, die sich die Therapie leisten können. Nach Angaben des aktuellen Unicef-Jahresberichts sterben täglich rund 1000 Kinder in der Dritten Welt an Aids.

Trotz nach wie vor fehlender Heilungschancen sprach der Münchner Aids-Spezialist Dr. Hans Jäger von "teilweise erdrutschartigen Fortschritten in der Behandelbarkeit der HIV-Erkrankung". Ausgelöst wurde die Entwicklung durch ein besseres pathologisches Verständnis, den Routineeinsatz der Viruslast zur Therapieüberwachung und neue Arzneistoffe wie Lamivudin (3TC) und die Protease-Inhibitoren.

Konvergente oder divergente Therapie

Die Therapie der HIV-Erkrankung begann 1986 mit Zidovudin (AZT), einem Hemmtoff des viralen Enzyms Reverse Transkriptase. Nach Jahren der Monotherapie bewiesen 1995/96 die ACTG-175- und die Delta-Studie die klinische Überlegenheit einer Kombination aus zwei Nukleosidanaloga. Die Einführung der Protease-Inhibitoren Saquinavir, Indinavir und Ritonavir im letzten Jahr brachte deutliche Fortschritte. In klinischen Endpunktstudien waren sie in der Lage, die Krankheitsprogression um etwa 50 Prozent zu reduzieren.

Bei der konvergenten Strategie werden Arzneistoffe eingesetzt, die am gleichen Wirkort, zum Beispiel der Reversen Transkriptase oder der Protease, ansetzen. Bei der divergenten Strategie kombiniert man Stoffe mit unterschiedlichem Angriffsort. Vorrangiges Ziel ist die komplette Unterdrückung der Virusreplikation über einen längeren Zeitraum, das bedeutet, die Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze von derzeit 100 bis 200 Virus-RNA-Kopien pro ml Blut. Nur solange sich das Virus vermehrt, können Mutationen entstehen, die zu Resistenzen führen. Mit Abnahme der Virämie steigt meist die T-Helfer-(CD4)-Zellzahl an.

Im Frühjahr 1997 wurden die Studien ACTG-320 und 028 abgebrochen, da die Kombination mit Indinavir klinisch deutlich überlegen war, erläuterte Dr. Schlomo Staszewski von der Universitätsklinik in Frankfurt bei einer Pressekonferenz der Firma MSD Sharp & Dohme. Er bezeichnete die Gabe von AZT mit Lamivudin und Indinavir als derzeit aktivste Kombination bei naiven oder leicht vorbehandelten Patienten.

Die Patientencompliance spielte noch vor wenigen Jahren kaum eine Rolle, galt es doch, das Überleben zu verlängern. Dieser Aspekt wird nun immer wichtiger, da neue Arzneistoffe ein Langzeitüberleben ermöglichen . Nur eine strenge Befolgung der Therapieschemata stellt sicher, daß die guten Effekte der Studien auch in der Praxis erzielt werden. Nach Erfahrungen von Dr. Jörg Gölz, der eine Schwerpunktpraxis in Berlin leitet, nimmt nur etwa die Hälfte der Patienten eine Dreifachtherapie langfristig zuverlässig ein. Doch mangelhafte Compliance fördert Resistenzen, denn selbst kurzfristige "drug holidays" steigern die Viruslast signifikant. Zunehmende Probleme bereitet außerdem der Konsum von Drogen wie Ecstasy und Cannabis. Protease-Inhibitoren können die Drogenwirkung verlängern oder Intoxikationen auslösen. Gölz forderte daher verträglichere Therapien, die auf größere Patientenakzeptanz stoßen. In Frankfurt werde derzeit für Drogenabhängige die einmal tägliche Gabe der antiretroviralen Wirkstoffe erprobt, berichtete Staszewski.

Noch mehr Arzneistoffe in den USA


Neben den acht in Deutschland zugelassenen antiretroviralen Medikamenten gibt es in den USA drei weitere: die nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Nevirapin und Delaviridine sowie den Protease-Inhibitor Nelfinavir. Mit der FDA-Zulassung für Nevirapin ist seit letztem Jahr ein neues Therapieprinzip verfügbar. Der Arzneistoff bindet nicht-kompetitiv und reversibel an das katalyische Zentrum der Reversen Transkriptase von HIV-1. Die Wirkung setzt rasch ein, allerdings bilden sich unter Monotherapie ebenso rasch Resistenzen. Aussichtsreicher scheint die Kombination mit Nukleosidanaloga plus Proteasehemmern. In der INCAS-Studie wurde die Viruslast durch die Kombination von AZT plus Didanosin plus Nevirapin langfristig unter die Nachweisgrenze gedrückt.

Im April dieses Jahres ließ die amerikanische FDA (Food and Drug Administration) mit Delaviridine den zweiten Vertreter der NNRTI zu. In Kombination mit AZT und Zalcitabin oder Didanosin kam es zum langfristigen Anstieg der T-Helferzellen und zum Abfall der Plasmavirämie. Delaviridine verdoppelte die Plasmakonzentration von Indinavir; die Wirkstoffspiegel von Saquinavir stiegen um den Faktor fünf.

Die dritte Substanz, Nelfinavir, ist ein potenter Protease-Inhibitor mit relativ guter Verträglichkeit. Die Dreifachkombination mit AZT plus Lamivudin ergab eine signifikant stärkere Senkung der Viruslast als die Zweifachkombination, Die Gabe von dreimal täglich 750 mg war bei Patienten mit hoher Viruslast im Vergleich zu dreimal täglich 500 mg effektiver; bei geringer Virusbeladung zu Therapiebeginn zeigte sich kein Unterschied. In vitro hemmt Nelfinavir das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A zehnmal weniger als Indinavir; dies könnte das Risiko für Wechselwirkungen senken. Klinisch bedeutende Interaktionen sind aber dennoch vorhanden: Die Blutspiegel von Terfenadin und Rifabutin wurden erhöht, die von Ethinylestradiol gesenkt. Rifampicin senkte die Nelfinavir-Spiegel um 82 Prozent.

Antivirale Hemmstoffe in der Prüfung


Als neuer Hemmstoff der Reversen Transkriptase ist derzeit 1592U89 (Abacavir) in klinischer Prüfung. Seine Bioverfügbarkeit erreicht 70 Prozent; die ZNS-Gängigkeit ist mit etwa 20 Prozent vergleichbar mit AZT. Intrazellulär wird der Arzneistoff in ein Nukleosidanalogon von Guanosid metabolisiert; das Triphosphat hat eine Halbwertszeit von 3,3 Stunden. In vitro fand man keine oder nur geringe Kreuzresistenzen zu AZT, Didanosin, Zalcitabin und Lamivudin. In einer klinischen Studie mit 47 Patienten konnte die Viruslast durch eine vierwöchige Monotherapie dosisabhängig (dreimal 200 bis 400 mg) deutlich gesenkt werden.

141W94, früher VX-478 genannt, ist ein Protease-Inhibitor, der in vitro synergistisch wirkt mit AZT, Didanosin, Saquinavir und 1592U89. Auffällig ist die erhöhte Empfindlichkeit von 141W94-resistenten HIV-Isolaten gegenüber Saquinavir und Indinavir; zu Ritonavir besteht Kreuzresistenz. Bei einer Halbwertszeit von sieben bis zehn Stunden reicht die zweimal tägliche Gabe. Phase-I-Studien zeigten eine gute antivirale Wirksamkeit bei Dosen von zweimal 900 mg oder 1200 mg; die höhere Dosis hatte in einer Studie mit 42 Patienten den besten Effekt. Bei über 95 Prozent der Patienten traten allerdings unerwünschte Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Hautausschlag und Kopfschmerzen auf.

ABT-378, ein neuer Proteasehemmer, tritt jetzt in Phase-II-Studien ein. Die Substanz zeigt eine mit Ritonavir vergleichbare In-vitro-Wirksamkeit. Im Rattenexperiment interagieren ABT378 und Ritonavir: Ritonavir erhöht die ABT-378-Spiegel um den Faktor 13.

PZ-Artikel von Brigitte M. Gensthaler, München
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