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Pharmazeutische Aspekte vonTopotecan-Infusionen

28.07.1997
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-Pharmazie

Govi-Verlag

Pharmazeutische Aspekte von Topotecan-Infusionen

Mit Topotecan wurde in Deutschland Ende letzten Jahres der erste Topoisomerase-l-Hemmer zugelassen; er ist indiziert bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Primär- oder Folgetherapie. Topotecan ist ein halbsynthetisches, wasserlösliches Analogon von Camptothecin, dem wirksamen Inhaltsstoff von Camptotheca acuminala, einem asiatischen Baum. Die tumorwachstumshemmende (antineoplasmatische) Wirksamkeit von Camptothecin wurde im Rahmen des NCI-Screening-Programms von Naturstoffen bekannt (National Cancer Institute der USA). Jedoch mußten die klinischen Studien wegen geringer Wirksamkeit und hoher Toxizität eingestellt werden. Wiederaufgenommen wurde die Entwicklung von Camptothecin, nachdem die Topoisomerase-I-Hemmung als neuartiger antineoplastischer Wirkmechanismus erkannt worden war.

Topoisomerasen kontrollieren die Topologie (Struktur und räumliche Anordnung) der DNA. Sie verhindern, daß sich die DNA während der Replikation „verknäuelt". Beim Menschen sind zwei Enzymsysteme, die Topoisomerase I und II, bekannt. Topoisomerasen fungieren als reversible Nucleasen; sie binden an die DNA und bewirken reversibel einen Einzel- (Topoisomerase I) oder einen Doppelstrangbruch (Topoisomerase II).

Die kovalente Bindung der Topoisomerase I an die DNA führt zu einem Einzelstrangbruch, mit dem die gegenüberliegende Phosphodiesterbindung zum freien Drehgelenk wird. Zum Spannungsabbau muß sich nun nicht mehr das gesamte Chromosom, sondern nur noch ein kurzer Abschnitt der DNA-Helix vor der Replikationsgabel drehen.

Die Hemmstoffe der Topoisomerase I binden selektiv an den bestehenden Topoisomerase-I-DNA-Komplex und bilden einen stabilen tertiären Komplex. Bei fortlaufender Replikation resultiert daraus eine Blockade der Replikationsgabel, ein Doppelstrangbruch der DNA und die Induktion der Apoptose. Topoisomerase-Inhibitoren hemmen neben der Replikation auch die Transkription und die DNA-Reparaturmechanismen. In vitro ist die Wirksamkeit der Topoisomerase-I-Hemmer abhängig von deren Konzentration und von der Dauer der Exposition.

Der Naturstoff Camptothecin ist charakterisiert durch ein pentacyclisches Ringsystem, das sich aus einem Chinolinring, einem Indolizinring und einem Pyranring zusammensetzt.

Die Substanz ist wasserunlöslich und bietet keine Möglichkeit der Salzbildung, außer der Hydrolyse des Lactonrings zur ringoffenen Carboxylatform. Als erstes Camptothecin-Derivat wurde in Deutschland im November 1996 das Topotecan (9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-camptothecin) zugelassen. Im Fertigarzneimittelnamen Hycamtin® findet sich die chemische Bezeichnung des Wirkstoffes wieder (Hydroxycamptothecin).

Wirkung von Topotecan

In vitro zeigte Topotecan eine hohe zytotoxische Wirkung an verschiedenen Tumorzellen humanen und murinen Ursprungs (zum Beispiel Mamma-, Ovarial-, Colon-, Magen-, Lymphom-, Lungen-Tumorzellen). Die hohe antineoplastische Aktivität bestätigte sich in verschiedenen Tiertumormodellen. Mehrfachgaben und kontinuierliche Applikation von Topotecan erwiesen sich der Einmalgabe als überlegen. Am besten untersucht ist die 30-Minuten-Infusion an fünf aufeinderfolgenden Tagen alle 21 Tage.

Mit diesem Applikationsmodus und einer Dosierung von 1,5 mg/m² Körperoberfläche täglich wurde Topotecan zugelassen zur Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Primär- oder Folgetherapie. Klinische Prüfungen werden derzeit unter anderem durchgeführt bei Bronchial-, Kolorektal- und Mammakarzinom sowie bei pädiatrischen soliden Tumoren. Gegenstand klinischer Prüfungen ist auch die niedrig dosierte (0,5 mg/m²), kontinuierliche Infusion über 21 Tage und die orale Gabe von Topotecan.

Formulierung des Fertigarzneimittels

Das Fertigarzneimittel Hycamtin® enthält das lyophilisierte, wasserlösliche Topotecan-HCl zusammen mit den Hilfsstoffen Mannitol (48 mg), Weinsäure (20 mg), HCl und NaOH. Bezogen auf die Base beträgt der Gehalt 4mg Topotecan pro Durchstechflasche. Der Zusatz von Weinsäure dient insbesondere der Einstellung eines niedrigen pH-Wertes in den applikationsfertigen Topotecan-Infusionslösungen. In älteren Formulierungen ohne Weinsäurezusatz hatten sich erhöhte pH-Werte nach der Verdünnung mit Infusionsträgerlösungen als stabilitätsmindernd erwiesen. Aufgrund des größeren Verteilungsvolumens und der besseren Gewebepenetration sollte möglichst quantitativ die Lactonform appliziert werden.

Stabilität der Topotecan-Zubereitungen

Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Stammlösung und der applikationsfertigen Infusionslösung ist sowohl für die zentrale Herstellung von Topotecan-Zubereitungen zur parenteralen Anwendung als auch für deren Dauerinfusion von Bedeutung. Die in der Packungsbeilage und der Standardinformation für Krankenhausapotheker kurz bemessenen Stabilitätszeiträume ergänzten wir daher durch eigene Stabilitätsuntersuchungen.

Bekanntlich ist die Hydrolyse die bedeutendste Zersetzungsreaktion von Topotecan, das bei pH unter 4 in der Lactonform, bei pH über 10 ausschließlich in der ringoffenen Carboxylatform vorliegt. Temperatur, Konzentration der Pufferionen, Ionenstärke und die initiale Wirkstoffkonzentration sind für das Hydrolysegleichgewicht ohne Bedeutung. Die Spezifität unserer HPLC-Bestimmungsmethoden verifizierten wir daher durch forcierte Hydrolyse des Topotecan unter Zugabe von NaOH..

Die rekonstituierte Stammlösung (Konzentration 1 mg/ml) zeigte sich sowohl bei Kühlschranklagerung als auch bei lichtgeschützter Lagerung bei Raumtemperatur über mindestens 28 Tage stabil. Am Ende des Untersuchungszeitraums lag der Gehalt an Topotecan noch über 99 Prozent des Ausgangswertes. Aus Vorversuchen zur Formulierung eines Hycamtin®-Infusionskonzentrates (Topotecan-Konzentration 2,5 mg/ml, pH 2,7 eingestellt mit Weinsäure) wird ebenfalls über lange Stabilitätszeiträume berichtet.

Die Stabilität der Topotecan-Infusionslösungen wurde mit 0,9 Prozent NaCl und G5-Lösung in Viaflex® Plastikbeuteln als Trägerlösung beziehungsweise als Primärbehältnis bestimmt. Es wurden jeweils Infusionslösungen der Konzentration 0,025 mg/ml und 0,05 mg/ml hergestellt und lichtgeschützt bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank gelagert. Der pH-Wert der NaCl- beziehungsweise G5-Infusionsträgerlösung betrug im Mittel 5,0 beziehungsweise 4,1 und fiel nach Zugabe der Hycamtin®-Stammlösung konzentrationsabhängig und unabhängig von der Art der Trägerlösung auf pH-Werte unter 3,6. Die Untersuchungslösungen blieben über den gesamten Zeitraum klar. Nach 28 Tagen wurde bei allen Untersuchungslösungen ein Topotecangehalt von mehr als 95 Prozent der jeweiligen Ausgangskonzentration gefunden.

Da der pH-Wert der entscheidende stabilitätsdeterminierende Faktor ist, empfiehlt es sich bei der Verwendung sonstiger Infusionsträgerlösungen, den pH-Wert zu messen (Ziel pH unter 3.5) oder bevorzugt Glucose 5 Prozent als Infusionsträgerlösung einzusetzen. Wegen der niedrigen pH-Werte der applikationsfertigen Infusionslösungen sind für die Applikation Venen mit hohem Durchfluß zu wählen.

Für eine Topotecan-Infusionslösung der Konzentration 0.01 mg/ml in NaC1 0,9 Prozent Viaflex® Plastikbeutel bestimmten wir bei Lagerung unter Lichtexposition und Raumtemperatur eine t95 von 7 Tagen. Demnach sollte eine lichtgeschützte Lagerung der Topotecan-Infusionslösungen erfolgen, eine lichtgeschützte Applikation ist jedoch nicht erforderlich.

PZ-Artikel von Irene Krämer und Judith Thiesen, Mainz
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