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Metoclopramid: Leitstruktur für 5-HT3- und5-HT4-Rezeptorliganden

20.07.1998  00:00 Uhr

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Govi-Verlag

Metoclopramid: Leitstruktur für 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptorliganden

Das seit 1961 bekannte Metoclopramid besitzt auch heute noch große Bedeutung als preisgünstiges und wirksames Antiemetikum und Gastroprokinetikum, obwohl in den letzten 15 Jahren parallel zur Entdeckung neuer Dopamin- und Serotoninrezeptor-Subtypen die geringe Selektivität dieses Arzneistoffs offenbar geworden ist.

Metoclopramid zeigt signifikante Affinität für Dopaminrezeptoren der D2-Familie (D2, D3, D4) sowie für Serotoninrezeptoren vom 5-HT3- und 5-HT4-Subtyp (5-HT steht für 5-Hydroxytryptamin, Serotonin). Seit seiner Entdeckung hat Metoclopramid immer wieder als Leitstruktur bei der Entwicklung neuer Arzneistoffklassen mit verbesserter Rezeptorselektivität Pate gestanden. Von herausragender Bedeutung sind hier die D2-Rezeptorantagonisten vom Sulpirid-Typ, die 5-HT3-Rezeptorantagonisten vom Zacoprid-Typ sowie die 5-HT4-Rezeptorliganden vom Cisaprid-Typ.

Dopaminantagonistische Wirkungen von Metoclopramid

Die antiemetische Wirkung von Metoclopramid beruht zum Teil auf einer Blockade von D2-Rezeptoren in der Area postrema der Medulla oblongata. Die D2-Rezeptorblockade im nigro-striatalen System des ZNS kann zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen führen, im tubero-infundibulären System kann eine Erhöhung der Prolactinsekretion resultieren. Die aus Metoclopramid entwickelten Antipsychotika Sulpirid (Dogmatil®) und das verwandte Remoxiprid blockieren bevorzugt Rezeptoren der D2-Familie im mesolimbischen System und werden als Neuroleptika mit günstigem Nebenwirkungsprofil eingesetzt.

Wechselwirkung von Metoclopramid mit Serotonin-Rezeptoren

Von den derzeit bekannten vierzehn 5-HT-Rezeptorsubtypen, die in sieben Rezeptorfamilien aufgeteilt werden (5-HT1 bis 5-HT7) blockiert Metoclopramid den an einen Kationenkanal gekoppelten 5-HT3-Rezeptor und stimuliert als partieller Agonist den G-Protein-gekoppelten 5-HT4-Rezeptor. Durch selektive Blockade von 5-HT3-Rezeptoren in der Area postrema der Medulla oblongata sowie im Neuronalgewebe des Gastrointestinaltrakts, wo Serotonin in den enterochromaffinen Zellen gespeichert ist und bei Bestrahlung oder Therapie mit Krebschemotherapeutika wie Cisplatin freigesetzt wird, kann der antiemetische Effekt von hochdosiertem Metoclopramid erklärt werden. Zacoprid und die derzeit im Handel befindlichen 5-HT3-Rezeptorantagonisten Ondansetron (Zofran®), Granisetron (Kevatril®), Tropisetron (Navoban®) und Dolasetron (Anemet®) können vergleichsweise niedrig dosiert werden, besitzen praktisch keine Affinität zu Dopaminrezeptoren und sind daher erheblich nebenwirkungsärmer.

Die Stimulation neuronaler 5-HT4-Heterorezeptoren im Gastrointestinaltrakt wurde in den letzten Jahren als gastroprokinetischer Wirkmechanismus von Metoclopramid erkannt. Als Metoclopramidderivate einzustufen sind Cisaprid (Propulsin, Alimix®) sowie das kurz vor der Zulassung stehende Mosaprid. Untersuchungen der Autoren und anderer Gruppen haben gezeigt, daß Strukturabwandlungen des Metoclopramid-Moleküls einerseits zu partiellen 5-HT4-Rezeptoragonisten mit 1000facher Metoclopramid-Potenz, andererseits auch zu potenten 5-HT4-Rezeptorblockern führen. Letztere könnten in der Zukunft als ZNS-Therapeutika oder zur Behandlung gastrointestinaler Störungen (Reizdarm, "irritable bowel syndrome") ihren Eingang in den Arzneischatz finden.

PZ-Titelbeitrag von Andreas Keller, Sigurd Elz und Walter Schunack, Berlin Top

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