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Cerivastatin, ein synthetischer CSE-Hemmer

20.07.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Cerivastatin, ein synthetischer CSE-Hemmer

Mehrere große klinische Studien haben die Wirksamkeit von Hemmstoffen der HMG-CoA-Reduktase zur Primär- und Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit bei Patienten mit Hypercholesterolämie belegt. Zusätzlich zeigen Studien mit Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin einen verlangsamten Fortschritt der Atherosklerose und ein vermindertes Risiko von koronaren Ereignissen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterolämie.

Es konnte auch belegt werden, daß Patienten nach koronarer Bypassoperation unter Lovastatin eine geringere Progression der Atherosklerose in den transplantierten Gefäßen erfahren. Diese Befunde führten dazu, daß sich CSE-Hemmer in der Therapie von Hypercholesterolämie etabliert haben. Cerivastatin, das qualitativ anderen CSE-Hemmer gleicht, ist ein neues, synthetisches, enantiomerenreines Pyridinderivat, das spezifisch und potent die HMG-CoA-Reduktase hemmt.

Indikationen und Anwendung

Die Anwendung von Cerivastatin (Lipobay®) ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt bei Patienten mit primärer Hypercholesterolämie, familiärer Hypercholesterolämie oder gemischter (kombinierter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb nach Fredrickson), wenn Diät und andere nichtpharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 0,1 mg Cerivastatin einmal täglich. Abhängig vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Abständen von mindestens vier Wochen um jeweils 0,1 mg schrittweise erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt täglich 0,3 mg Cerivastatin. Die Dosierung von Cerivastatin wird an den gewünschten therapeutischen Effekt und entsprechend der Verträglichkeit angepaßt. Hierbei sollten innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Beginn der Therapie nicht nur die Lipidspiegel, sondern auch Leberenzymwerte sowie die Creatinphosphokinase als Indikatorenzyme für unerwünschte Wirkungen bestimmt werden. Der therapeutische Effekt zeigt sich mit Cerivastatin innerhalb von zwei Wochen, die maximale Wirkung tritt innerhalb von vier Wochen ein und bleibt bei Fortsetzung der Behandlung unverändert erhalten. Die Dosierung sollte daher in Intervallen von vier Wochen oder mehr angepaßt werden. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenerkrankung sollte die Behandlung ebenfalls mit täglich 0,1 mg Cerivastatin beginnen. Eine Dosiserhöhung auf maximal täglich 0,2 mg Cerivastatin sollte bei diesen Patienten zurückhaltend erfolgen.

Cerivastatin sollte einmal täglich zum Abendessen oder vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Aufgrund der circadian erhöhten HMG-CoA-Reduktase-Aktivität ist zu dieser Zeit die größte Wirkung zu erwarten.

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Wie die anderen Vertreter dieser Klasse hemmt Cerivastatin kompetitiv und reversibel die HMG-CoA-Reduktase und beeinträchtigt damit die Bildung der Mevalonsäure. Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der körpereigenen Biosynthese von Cholesterol. Im Vergleich zu Lovastatin hemmt Cerivastatin das Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese bei 100fach niedrigeren Konzentrationen. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase resultiert in einer Verminderung des intrazellulären Cholesterolgehaltes und führt indirekt zu einer Erhöhung der LDL-Rezeptoren. Letzteres geht mit einer vermehrten Aufnahme von LDL-Cholesterol aus dem Plasma und somit einer Verminderung des LDL-Cholesterolspiegels im Plasma einher. CSE-Hemmer vermindern möglicherweise auch den Cholesterolspiegel durch verminderte Produktion von VLDL- und LDL-Cholesterol.

Ebenso wie andere CSE-Hemmer senkt Cerivastatin nicht nur Gesamtcholesterol und LDL-Cholesterol (LDL-C), sondern führt zu einer signifikanten Zunahme von HDL-Cholesterol, das eine protektive Wirkung besitzt. Ab einer Dosis von 0,3 mg (in klinischen Prüfungen wurde auch 0,4 mg geprüft) kommt es zu einer signifikanten Triglyceridsenkung. Zwei indirekte Mechanismen werden angenommen, um die Reduktion der Triglyceridspiegel durch CSE-Hemmer zu erklären. Zum einen beeinträchtigt die ausgeprägte Hemmung der Cholesterolbiosynthese die Zusammensetzung und Sekretion der VLDL-Partikel. In letzteren sind neben Cholesterol die Triglyceride ein entscheidender Baustein. Somit führt die verminderte VLDL-Sekretion auch zu verminderten Triglyceridspiegeln. Zum anderen wird eine Verminderung der Cholesterolspiegel in den Leberzellen durch die ausgeprägte Hemmung der Cholesterolbiosynthese zu einer erhöhten Expression von LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen führen. Über diese LDL-Rezeptoren werden nicht nur vermehrt LDL-Cholesterol-, sondern auch VLDL-Partikel gebunden und aus dem Plasma geklärt. Dies führt zu einer gleichzeitigen Verminderung von Cholesterol und Triglyceriden im Plasma.

Wertende Zusammenfassung

Cerivastatin ist der sechste eingeführte CSE-Hemmer. Wie Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin senkt es den Plasmaspiegel aufgrund der Hemmung der körpereigenen Synthese von Cholesterol und der Hochregulation der LDL-Rezeptoren in der Leber. Cerivastatin senkt wie andere CSE-Hemmer indirekt auch den Triglyceridspiegel. Von anderen CSE-Hemmern hebt sich Cerivastatin durch die überlegene Wirkstärke bei niedriger Dosierung sowie der relativ hohen Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger hoher Plasmaproteinbindung ab. Somit scheint Cerivastatin, obwohl die klinische Erfahrung zur Zeit noch beschränkt ist, einen ähnlichen Stellenwert wie andere CSE-Hemmer einzunehmen: als ein Mittel der Wahl zur Pharmakotherapie von Patienten mit Hypercholesterolämie. Die Wahl eines bestimmten CSE-Hemmers wird sich demnach neben dem Ausmaß der gewünschten Cholesterolsenkung an den Tagestherapiekosten orientieren.

PZ-Artikel von Sabine H. Bodem, KarlsteinTop

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