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Matrixprotease-Hemmer stoppenTumorwachstum

13.07.1998
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Govi-Verlag

Matrixprotease-Hemmer stoppen Tumorwachstum

Auf neue synthetische Hemmstoffe sogenannter Metallo-Matrixproteasen setzen Forscher bei Bayer. Bereits zwei Wirksubstanzen wurden identifiziert und befinden sich in Phase II der klinischen Prüfung. Von der neuen Wirkstoffgruppe versprechen sich die Wissenschaftler Fortschritte in der Krebs- und Osteoarthritis-Therapie, hieß es auf einer Pressekonferenz in Wuppertal.

Metallo-Matrixproteasen (MMP) sind Schlüsselenzyme bei normaler und pathologischer Umbildung von Gewebematrix. Wie ein molekularer Schneidbrenner lösen sie dabei die extrazelluläre Matrix auf. Durch deren Zerstörung können beispielsweise Tumorzellen aus ihrem Ursprungsgewebe ausbrechen, lassen sich mit dem Blutstrom forttragen und setzen sich an anderen Stellen im Organismus fest. Auf diese Weise werden winzige Metastasen im ganzen Körper verbreitet, die nicht mehr chirurgisch entfernt werden können. Das Tumorwachstum wird dann an den Sekundärstellen zusätzlich durch Gefäßneubildung unterstützt.

Bereits 1988 begannen Forscher bei Bayer mit der systematischen Untersuchung der MMP. Nach Aussagen von Dr. Wolfgang Hartwig, Leiter der Forschung im Geschäftsbereich Pharma, wurden bislang 12 unterschiedliche Subtypen des Enzyms identifiziert. Ziel sei es gewesen, spezifische Hemmstoffe für die Proteasen zu entwickeln. "Wir haben nun Substanzen gefunden, die die MMPs hochselektiv erkennen und deren Aktivität in niedrigster Konzentration hemmen", berichtete Hartwig. Die In-vitro-Wirkung der neuen Stoffe lasse sich auch auf ein Tiermodell übertragen.

In Mäusen wächst ein transplantierter menschlicher Ovarialtumor sehr schnell und führt nach 30 Tagen zum Tod. Hartwig stellte eine Untersuchung vor, in der 50 Prozent der Mäuse, die mit einem MMP-Inhibitor behandelt wurden, einen Testzeitraum von 150 Tagen überlebten. Noch ausgeprägter sei der Effekt, wenn die Tiere vor der Inhibitor-Gabe einmalig mit Cisplatin behandelt würden. In diesem Fall hätten alle Tiere den gesamten Testzeitraum überlebt. Nach Angaben des Unternehmens befindet sich ein MMP-Inhibitor bereits in Phase II der klinischen Prüfung bei Pankreas- und Lungenkrebs.

Ursprünglich wurde die Wirkung von MMP-Inhibitoren an einem Osteoarthritis-Tiermodell untersucht. Auch dort sind die Enzyme maßgeblich an der Zerstörung von Knorpelgewebe beteiligt. Wird der Gelenkknorpel angegriffen, kommt es zu einer Hypertrophie des Knochengewebes. Die Beweglichkeit des Gelenks nimmt ab. "Die Entstehung von Knorpelläsionen dauert relativ lange, ein entsprechendes Untersuchungsmodell nimmt deshalb mehr Zeit in Anspruch", erklärte Hartwig. Deshalb sei die Entwicklung von MMP-Inhibitoren für die Indikation Krebs inzwischen weiter vorangeschritten. Die Studienergebnisse seien aber wie beim Krebsmodell außerordentlich vielversprechend.

Nach Aussagen des Leiters der präklinischen Entwicklung, Dr. Hans-Peter Krause, stecken bei Bayer noch einige innovative Wirkstoffe in der Pipline. Mehr als 1.200 Mitarbeiter forschten weltweit mit einem Gesamtbudget von circa 511 Millionen DM. 30 Prozent der Forschungs- und Entwicklungskosten verschlinge dabei alleine der Geschäftsbereich Pharma.

Die Einführung eines neuen Glucagon-Rezeptor-Antagonisten, an dessen Entwicklung in den USA derzeit gearbeitet werde, sei für 2003 bis 2004 geplant. Glucagon erhöht den Blutzuckerspiegel. Lagert sich das Molekül an spezifische Rezeptoren in der Leber an, wird Glucose ins Blut abgegeben. Blockiert der Antagonist nun die Rezeptoren, sezerniert die Leber weniger Glucose. Erste klinische Untersuchungen an gesunden Probanden hätten das Wirkprinzip bestätigt. Der Nachweis einer langfristig günstigen Wirkung für Diabetiker müßte noch durch Studien erbracht werden.

Auch für die Indikation Asthma arbeite man mit der Universität Würzburg an einem neuen Wirkstoff, so Krause. Es handele sich dabei um einen Interleukin-4-Antagonisten, der mit rekombinanter DNA-Technologie in Bakterien hergestellt werde. Die inaktivierte IL-4-Mutante blockiere zuverlässig entsprechende Rezeptoren. Mit der klinischen Entwicklung wolle man 1999 beginnen.

"Mittelfristig wollen wir pro Jahr mehr als zehn Entwicklungskandidaten identifizieren", so die optimistische Prognose von Hartwig. Mit der damit verbundenen Erhöhung der Forschungskosten um 63 Prozent und Neueinstellungen von über 200 Mitarbeitern sowie weiteren 780 Millionen DM Investitionen bekenne sich das Unternehmen zur innovativen Pharmaforschung.

PZ-Artikel von Ulrich Brunner, WuppertalTop

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