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M. Alzheimer: Wettlauf der Pharmaforscher

29.06.1998
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-Pharmazie

Govi-Verlag

M. Alzheimer: Wettlauf der Pharmaforscher

Sich mit dem Thema Alzheimer-Demenz auseinanderzusetzen, unterliegt einer gewissen Dringlichkeit. Experten prognostizieren eine Verdopplung der Alzheimer-Fälle bis zum Jahr 2020. Die Tatsache, daß bereits jetzt in Deutschland etwa 1,2 Millionen Menschen mit der Krankheit leben und daß bei den über 85jährigen mindestens jeder Dritte die Krankheit hat, läßt immense Kosten für Behandlung und Pflege erwarten. Kosten für die Krankenkassen bedeuten Umsatz für die Pharmaindustrie.

Wer zuerst kommt, mahlt zuerst. Die allgemeine Lebensweisheit gilt auch im Pharmageschäft. Das Unternehmen, dem es gelingt, die immer komplexer werdenden genetischen und pathologischen Zusammenhänge mit einer Kausaltherapie zu beantworten, wird den Rahm abschöpfen. Davon ist man jedoch derzeit noch weit entfernt. Die Werbetrommeln für neue Alzheimer-Präparate werden zwar laut gerührt, aber letztendlich handelt es sich immer um das gleiche, nur symptomatische Therapieschema.

Der Abbau der kognitiven Leistungsfähigkeit bei Alzheimer-Patienten korreliert mit einem Untergang cholinerger Neuronen in der Großhirnrinde und im limbischen System und damit verbunden mit einer Abnahme des Neurotransmitters Acetylcholin. Das einzige bisher im Einsatz befindliche Therapieprinzip besteht darin, das aus den Synapsen noch funktionstüchtiger Neuronen freigesetzte Acetylcholin vor dem katalytischen Abbau durch die Acetylcholinesterase zu bewahren.

Die Acetylcholinesterase läßt sich auf unterschiedliche Weise inhibieren. Der erste zugelassene Acetylcholinesterase-Hemmer Tacrin (Cognex®) und das seit Herbst letzten Jahres erhältliche Donepezil (Aricept®) unterbinden die Enzymtätigkeit reversibel. Metrifonat, der Arzneistoff aus der Bayer-Forschung, der Anfang nächsten Jahres auf dem Markt erwartet wird, zerstört die Acetylcholinesterase irreversibel. Dazwischen liegt der neue Acetylcholinesterase-Hemmer Rivastigmin, da er das Enzym pseudoirreversibel blockiert. Rivastigmin wurde unter dem Namen Exelon® von Novartis Anfang Juni eingeführt.

Rivastigmin ist spezifischer für das Zielenzym in den erkrankten Hirnregionen, also Cortex und Hippocampus, als für das Zielenzym in der Peripherie. Einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 0,6 bis 2 Stunden steht eine lange Enzymhemmung von zehn bis zwölf Stunden im Gehirn gegenüber. Daraus ergibt sich die zweimal tägliche Gabe. "Im Vergleich zu Tacrin, das viermal am Tag einzunehmen ist, bedeutet das eine bessere Compliance", wertete Professor Dr. Alexander Kurz, Psychiatrische Klinik der Technischen Universität München.

Die Anfangsdosierung beträgt zweimal 1,5 Milligramm am Tag. Der empfohlene therapeutische Bereich liegt zwischen zweimal drei und zweimal sechs Milligramm. Wie bei allen cholinergen Substanzen ist auch bei Rivastigmin mit gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe zu rechnen. Diese Nebenwirkungen treten nach Firmenaussagen aber vorwiegend durch eine Dosiserhöhung auf und klingen nach kurzer Zeit spontan wieder ab. Bei der Erhaltungstherapie lägen die gastrointestinalen Nebenwirkungen im Placebobereich.

Kompatibel mit Begleitmedikation

Rivastigmin wird direkt am Wirkort zu seinem inaktiven Metaboliten deaktiviert. Dieser wird rasch über die Niere ausgeschieden. Das Cytochrom-P450-System der Leber ist nur minimal beteiligt. Weil somit keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten sind, ist Rivastigmin kompatibel mit einer Begleitmedikation, bietet sich also für multimorbide ältere Patienten an. "Zudem zeigt Rivastigmin nicht die vom Tacrin bekannten Leberenzymwert-Erhöhungen und erfordert deshalb keine Laborkontrollen", informierte Kurz.

3 300 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz im Alter von durchschnittlich 73 Jahren nahmen an der bisher größten weltweiten Studie für eine antidementiv wirkende Substanz teil, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin nachzuweisen. Die Studienergebnisse wurden nach drei voneinander unabhängigen Kriterien ausgewertet: Gedächtnisleistung, Alltagsbewältigung und klinischer Gesamteindruck.

Die Behandlung über 26 Wochen führte zu einer signifikanten Besserung der kognitiven Leistungsfähigkeit und des klinischen Gesamtbildes gegenüber Patienten, die Placebo erhielten. Nach sechs Monaten zeigte sich, daß Rivastigmin bis zu fünf Punkten auf dem ADAS-Cog-Score (Cognitive Subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale) aufweist, "den bislang deutlichsten Effekt auf die kognitiven Fähigkeiten eines Acetylcholinesterase-Hemmers im Vergleich zu Placebo", so Kurz. Eine Auswertung von Zweijahresdaten läßt vermuten, daß der Zuwachs an kognitiver Leistung nahezu die Abnahme kompensiert, die beim unbehandelten Patienten eintritt.

Den Alltag solange wie möglich meistern

Die Studienauswertung ergab, daß die Patienten in der Verumgruppe auch ihre Alltagsaktivitäten besser bewältigen konnten. Das bedeutet die Chance, wieder stärker am gesellschaftlichen Leben teilzuhaben, selbständiger zu essen und sich anzukleiden, tägliche Aufgaben besser zu erledigen und wieder mehr Freude an Hobbys zu haben. Letztendlich werden Pflegekräfte entlastet.

Das Herstellerunternehmen hofft auf einen protektiven Effekt von Rivastigmin, so Dr. Jörg Liebel, Novartis. Diese Vermutung liege zwar noch im Nebel, fuße aber auf der Tatsache, daß die Acetylcholinesterase in zwei Isoformen vorkomme. Die tetramere G4-Form überwiegt im Gehirn von Gesunden. Sie regelt hauptsächlich den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt. Daneben kommt in geringer Menge die monomere G1-Isoform vor. Bei Alzheimer-Patienten dreht sich dieses Verhältnis jedoch um. In dramatischer Weise nimmt die Konzentration an der G4-Isoform ab, dagegen bleiben die G1-Spiegel annähernd gleich. Rivastigmin hemmt bevorzugt die bei der Alzheimer-Demenz nicht reduzierte G1-Form der Acetylcholinesterase. Nach den Ausführungen Liebels kann man die bevorzugte G1-Hemmung wie folgt deuten.

Die membrangebundene G4-Form sei direkt in die Regulation der Acetylcholin-Transmission involviert. Ein Verlust der G4-Isoform repräsentiere einen nahezu leeren Acetylcholinpool in den Membranen und reflektiere das Stadium der Degeneration. Dagegen sei der Abbau des Acetylcholins durch die G1-Isoform unabhängig von der Acetycholinfreisetzung. Die bevorzugte Inhibition von Rivastigmin könnte einen Benefit in cholinergen Mangelzuständen bedeuten, erklärte Liebel.

Restkapazität ausschöpfen

Ein ganz profanes Problem behindert derzeit die Therapie von Alzheimer-Patienten. Viele Hausärzte glauben, eine spezifische Therapie lohne sich nicht, war auf der Einführungs-Pressekonferenz zu hören. Die Folge: Nur zehn Prozent der 1,2 Millionen Alzheimer-Kranken werden spezifisch therapiert. Dagegen setzten die Ärzte einfachheithalber Ginkgo-Präparate oder Nootropika zur Durchblutungsförderung ein. Alzheimer zu diagnostizieren koste zwar Zeit, sei aber mit 85prozentiger Sicherheit auch zu Lebzeiten von einer Altersdemenz abzugrenzen.

Die bisher zur Verfügung stehenden Acetylcholinesterase-Hemmer können ihre Wirkung nur dann voll entfalten, wenn sie frühzeitig eingenommen werden. Die Gehirnstruktur geht unaufhaltsam unter, deshalb kann der Arzneistoff die cerebrale Restkapazität nur zeitweise aufrechterhalten. In dieser Zeit schützt er aber den Patienten vor dem Verlust der Selbständigkeit.

PZ-Artikel von Elke Wolf, NizzaTop

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