Pharmazie
Levodopa stellt nach wie vor das wirksamste symptomatische Therapieprinzip des Morbus Parkinson mit dem besten Nutzen-Risiko-Verhäftnis dar. Dies war in letzter Zelt aber von verschiedenen Experten angezweitelt worden. Experimentelle Untersuchungen an Zellkulturen und Tiermodellen zeigten Hinweise auf eine potentielle Neurotoxizität der Substanz. Dieser Vorwurf wurde jetzt aber als nicht haltbar vom Tisch gewiesen.
Durch eine Levodopa-Therapie erhalten die Patienten ihre Bewegungsfähigkeit zumindest zum Teil wieder zurück. Die Besserungen halten im Schnitt etwa drei bis fünf Jahre an, dann kommt es jedoch zu Komplikationen. Mit der unaufhaltsam sinkenden Zahl von Neuronen verliert Levodopa seine Wirkung teilweise wieder. Je länger man mit Levodopa therapiert, desto stärker schwankt seine Wirkung.
Der Effekt einer Levodopa-Einzeldosis wird als schwächer empfunden, und die zeitliche Wirksamkeit ist begrenzt. Flachen die Levodopa-Plasmaspiegel ab, stellen sich erneut ein starker Tremor, versteifte Muskeln (Rigor) und Bewegungsarmut (Akinese) ein. Die Patienten können einem unbehandelten Parkinsonkranken gleichen. Nach Gabe einer neuen Einzeldosis verschwindet die Symptomatik wieder.
Den Phasenwechsel von normaler Beweglichkeit zu gestörten Bewegungsabläufen bis hin zu Phasen völliger Starre bezeichnet man als Fluktuation. Fluktuationen sind das zentrale Problem der Langzeitherapie bei Parkinson.
Kritik an Levodopa
Hier setzt die Kritik verschiedener Wissenschaftler an. Experimente an Zellen und Tiermodellen zeigten, daß aus einer Levodopa-Therapie immer die irreversible Entwicklung von Dyskinesien und Fluktuationen resultiere. Außerdem beschleunige Levodopa die Degeneration von zentralen dopaminergen Neuronen durch freie Radikale und fördere somit die Progression der Erkrankung.
"Wertet man aktuelle Studien zur Levodopa-Toxizität in Gewebekulturen, Tiermodellen sowie an Menschen aus, kommt man zum Schluß daß Fluktuationen als Folge des fortgeschrittenen Krankheitsprozesses auftreten und nicht unmittelbar an die Levodopa-Gabe gekoppelt sind", bezog Dr. Horst Baas, Klinik für Neurogeriatrie, Stadtkrankenhaus Hanau, auf einem von Hoffman-La Roche ausgerichteten Symposium Stellung. Eine Konsensus-Konferenz Anfang des Jahres konstatierte, daß zur Zeit keine validen Daten existieren, die eine durch Levodopa induzierte Schädigung dopaminerger Neurone hinreichend belegen.
Die bei In-vitro-Untersuchungen in Anwesenheit von Gliazellen aufgetretene Neurotoxizität von Levodopa rühre von extrem hohen Konzentrationen her, die außerhalb eines therapeutischen Referenzbereiches gelegen hätten, so Baas. Die unerwünschten Wirkungen des Levodopas in therapeutischen Konzentrationen resultierten dagegen zum einen aus der Degeneration zentraler dopaminerger Neuronen, was bislang nicht verhindert werden kann, zum anderen aus der pulsatilen Stimulation durch Levodopa.
Mit zunehmender Krankheitsdauer nimmt die Speicherkapazität für Dopamin in präsynaptischen Neuronen ab. Levodopa besitzt nur eine relativ kurze Halbwertszeit, und deshalb kommt es zur verkürzten Wirkdauer einer Levodopa-Einzeldosis. Fluktuationen werden zwar nach den Worten Baas durch Levodopa getriggert. Nach neueren Erkenntnissen werden sie aber wahrscheinlich nicht durch strukturelle morphologische Läsionen in den Basalganglien hervorgerufen. Vielmehr scheint die hochdosierte, pulsatile Stimulation der Dopaminrezeptoren den Rezeptorstatus und die striatothalamischen Motorloops zu verändern.
Pharmakokinetik verbessern
Aus diesem Grunde müsse nicht die Levodopa-Therapie an sich neu überdacht werden. Sinnvoller sei es, an der ungünstigen Pharmakokinetik von Levodopa zu feilen. Das sei beispielsweise mit der Entwicklung des COMT-(Catechol-O-Methyltransferase) Hemmers Tolcapon (Tasmat®) gelungen, so Baas. Tolcapon blockiert das L-Dopa abbauende Enzym COMT sowohl peripher als auch zentral. Somit steht im Gehirn mehr L-Dopa zur Verfügung. In Kombinationen mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer reduziert Tolcapon die Fluktuationen signifikant.
Wer mehr über das Prinzip der COMT-Hemmung erfahren möchte, findet genauere Angaben in PZ7/97, Seite 534, PZ 18/97, Seite 1491 und PZ 31/97, Seite 2642.
PZ-Artikel von Elke Wolf, Frankfurt
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