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Natriumphenylbutyrat bei Störungen im Harnstoffzyklus

17.06.2002
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Neue Arzneistoffe

Natriumphenylbutyrat bei Störungen im Harnstoffzyklus

von Thilo Bertsche und Martin Schulz, Eschborn*

Zur Anwendung bei Harnstoffzyklusstörungen wurde Natriumphenylbutyrat (Ammonaps®) als eines der ersten so genannten Orphan Drugs von den europäischen Behörden zugelassen. Die chemisch relativ einfache Verbindung ist ein Beispiel dafür, wie mit geringem Aufwand eine echte Behandlungsoption für ein schweres Krankheitsbild mit schlechter Prognose zur Verfügung gestellt werden kann.

*) unter Mitarbeit von Birgit Koch, Hartmut Morck, Barbara Peruche und Rolf Thesen

Häufig fehlen wirksame Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen (Orphan Diseases). Auf Grund des stark limitierten Einsatzgebietes kann nicht davon ausgegangen werden, dass sich der hohe Forschungs- und Finanzierungsaufwand des pharmazeutischen Herstellers durch hohe Umsätze amortisieren wird. Da naturgemäß die Zahl der Patienten begrenzt ist, müssen andere Anreize geschaffen werden, um Entwicklungen auf diesem Gebiet für die Industrie rentabel zu machen. Dieser Problematik hat sich die amerikanische Zulassungsbehörde FDA schon seit längerem angenommen. Aber auch in Europa ist die EMEA als Europäische Zulassungsbehörde um Maßnahmen bemüht, Anreize zur Entwicklung von Orphan Drugs zu schaffen. Im Rahmen eines sogenannten Orphan-Drug-Status wird dem Hersteller bei seltenen Erkrankungen unter anderem ein verlängerter Patentschutz eingeräumt (1).

Eines der ersten Arzneimittel in Europa mit Orphan-Drug-Status ist Natriumphenylbutyrat. Der Wirkstoff wird bei Defekten des Harnstoffzyklus eingesetzt. Der Zyklus hat die lebenswichtige Aufgabe, überschüssigen Stickstoff aus dem Eiweißstoffwechsel in mehreren enzymgesteuerten Schritten zu Harnstoff zu metabolisieren und aus dem Organismus über die Niere zu eliminieren. Ist die physiologische Funktion des Harnstoffzyklus auf Grund genetischer Defekte, die sich meist in einem Enzymmangel manifestieren, nicht gewährleistet, führt dies insbesondere bei Stoffwechselstressbelastungen zu einer Kumulation von Stickstoff in Form seines neurotoxischen Metaboliten Ammoniak (1 - 3).

Chemische Klassifikation

Natriumphenylbutyrat hat die Summenformel C10H11NaO2. Der Wirkstoff hat ein relatives Molekulargewicht von 186,20.

Indikationen und Anwendung

Natriumphenylbutyrat ist indiziert zur Zusatztherapie bei Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen des Harnstoffzyklus. Zu derartigen Erkrankungen gehören Carbamylphosphat-Synthetase-Mangel, Ornithin-Transcarbamylase-Mangel sowie Argininsuccinat-Synthetase-Mangel. Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel bereits im Neugeborenenalter, innerhalb der ersten 28 Lebenstage, manifestiert hat. Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem ersten Lebensmonat manifestiert), besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der Anamnese eine hyperammonämische Enzephalopathie besteht.

Die Behandlung mit Natriumphenylbutyrat sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.

Natriumphenylbutyrat wird entweder als Tabletten oder Granulat peroral eingenommen oder als Granulat über einen Gastrostomieschlauch oder eine Nasensonde appliziert (vor allem bei Säuglingen und Kindern) (2).

Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das Wachstum und die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.

Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesdosis Natriumphenylbutyrat 450 bis 600 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg und 9,9 bis 13,0 g pro m2 Körperoberfläche pro Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei Heranwachsenden und Erwachsenen. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g pro Tag sind nicht nachgewiesen.

Die Tagesdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit oder Fütterung gegeben werden, das heißt vier- bis sechsmal täglich bei kleinen Kindern. Bei peroraler Einnahme muss das Granulat mit der festen oder flüssigen Nahrung vermengt werden (2).

 

Kurzbericht einer typischen Erstmanifestation Ein vier Tage alter männlicher Säugling wurde ins lokale Krankenhaus eingewiesen. Einweisungsgrund: Fehlende Aufweckbarkeit zum Füttern

Anamnese: 40-wöchige Schwangerschaft und Geburt ohne auffälligen Befund, Geburtsgewicht: 3330 g. Familienanamnese auf Harnstoffzyklusdefekte negativ.

Weiterer Verlauf: Während der folgenden zwei Tage progressive Lethargie mit intermittierender Übelkeit und mangelndem Interesse an Nahrungszufuhr.

Physische Untersuchung: Lethargie bei milder Tachypnoe, weitere Untersuchungen ohne Befund, Temperatur 36 °C.

Labor: Unauffällig, abgesehen vom Serum-Hydrogencarbonat (20 mmol/l), Serum-pH (7,48) und p(CO2) (27 mmHg).

Es wird mit Antibiotika der Verdacht auf Sepsis therapiert. In den folgenden 24 Stunden kommt es zu einer intermittierenden Anfallsaktivität. Es fehlen Reaktion auf Schmerzstimuli. Schließlich entwickeln sich Apnoe-Episoden, die eine mechanische Beatmung erforderlich machen. Die gespannte Fontanelle gilt als Indiz eines zerebralen Ödems. Die Ammoniakspiegel liegen über 1200 µmol/l. Der Säugling leidet unter einer Orotsäureacidose.

Fünf Tage nach der Geburt ist eine 4-Generationen-Ahnentafel verfügbar. Eine DNA-Analyse wird durchgeführt. Nach Rettung aus dem neonatalen hyperammonämischen Koma und unter Behandlung mit Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat überlebte das Kind bis zum Alter von zehn Monaten mit schwerem Hirnschaden und ausgeprägter kortikaler Atrophie nach CT-Befund (5).

 

Hinweise für die Therapiebegleitung

Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essenziellen Aminosäuren und Serumproteinen im Plasma sollte innerhalb des Normbereiches gehalten werden. Die Konzentration von Glutamin im Plasma sollte unter 1000 µmol/l liegen. Zusätzlich zur Gabe von Natriumphenylbutyrat muss eine proteinreduzierte Diät eingehalten werden, und in einigen Fällen müssen essenzielle Aminosäuren substituiert werden.

Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphat-Synthetase oder Ornithin-Transcarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer Dosierung von 0,17 g pro kg Körpergewicht pro Tag oder 3,8 g pro m2 Körperoberfläche pro Tag erforderlich.

Patienten mit einem Mangel an Argininsuccinat-Synthetase müssen Arginin in einer Dosierung von 0,4 bis 0,7 g pro kg Körpergewicht pro Tag oder 8,8 bis 15,4 g pro m2 Körperoberfläche pro Tag erhalten. Ist eine Kaloriensubstitution erforderlich, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen (2).

Wirkungen und Wirkmechanismus

Natriumphenylbutyrat führt zur vermehrten Ausscheidung von Harnstoffäquivalenten und vermindert so eine Hyperammonämie, die als hauptsächliche Ursache der akuten Enzephalopathie prognostisch bei manifesten Harnstoffzyklusstörungen sehr ungünstig ist (2, 3). Natriumphenylbutyrat ist ein Prodrug und wird mittels b-Oxidation in der Leber schnell zu Phenylacetat verstoffwechselt. Phenylacetat wird sowohl in der Leber als auch in der Niere durch Acetylierung mit Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert. Dieses Konjugat ist wasserlöslich und wird über die Nieren ausgeschieden. Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff vergleichbar; beide Verbindungen enthalten zwei Stickstoffatome. Phenylacetylglutamin eignet sich daher als alternativer Träger zur Ausscheidung von überschüssigem Stickstoff. Auf Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, dass für jedes Gramm eingenommenes Natriumphenylbutyrat zwischen 0,12 und 0,15 g Phenylacetylglutamin-Stickstoff produziert werden. Auf diese Weise ist Natriumphenylbutyrat in der Lage, eine erhöhte Konzentration von Ammoniak und Glutamin im Blut zu senken (2).

 

Harnstoffzyklusdefekte Es sind sechs angeborene Enzymdefekte des Harnstoffzyklus bekannt. Der häufigste Enzymdefekt ist der Ornithin-Transcarbamylase-Mangel. Die kumulative Häufigkeit aller Enzymdefekte beträgt circa 1:8000.

Neben einer Toxizität von Ammoniak wird der Mangel an Arginin und, bei der Citrullinämie, eine Akkumulation von Citrullin, einem potenziellen Neurotoxin, als Pathomechanismus angenommen. Die Akkumulation von Glutamin in Astrozyten wird als Ausgang der hyperammonischen Krise postuliert. Vaskuläre Veränderungen mit reaktiver Hyperventilation und respiratorischer Alkalose gelten als Ursache vereinzelt zu beobachtender Schlaganfälle.

Die Klinik der Hyperammonämie ist häufig bereits kurz nach der Geburt auffällig: Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Tachypnoe, Reflexverlust, Apnoe, Krampfanfälle, Hypothermie und Bewusstseinseintrübungen bis zum Koma, das eine künstliche Beatmung und Intensivbehandlung notwendig werden lässt. Die Akkumulation von Ammoniak führt zu einer akuten Enzephalopathie mit generalisiertem Hirnödem mit konsekutiv gesteigertem zerebralen Druck. Fokalneurologische Symptome wie Hemiparese, Aphasie oder Ataxie können vorkommen. Die Symptomatik kann aber auch erst bei älteren Säuglingen auftreten. Auch Erstmanifestationen im Kindes- und Erwachsenenalter sind möglich. Eine akute Dekompensation kann durch Eiweißbelastung (zum Beispiel bei Umstellung auf proteinreiche Nahrung), Infektionen oder medikamentös ausgelöst werden.

Die akute Dekompensation verläuft ohne Therapie meist letal. Bei männlichen Patienten ist die Prognose bei Auftreten während der Neonatalperiode unbehandelt infaust. Ein milderer Verlauf kann eintreten, wenn Symptome erst in späterer Kindheit auftreten. Heterozygote weibliche Patienten können klinisch unauffällig sein oder Episoden von hyperammonämischer Enzephalopathie sowie Abfall der kognitiven Funktion zeigen.

Auf Grund der genetischen Disposition sollten Neugeborene auf einen möglichen Defekt des Harnstoffzyklus untersucht werden, insbesondere dann, wenn Hinweise aus der Familienanamnese entnommen werden können. Differentialdiagnostisch müssen in jedem Lebensalter Enzephalopathien und Komazustände durch Hyperammonämien von denjenigen anderer Genese unterschieden werden. Routineanalysen liefern in der Regel normale Werte. Bei einigen Patienten kann der Harnstoff auffällig niedrige Werte annehmen. Der zum Screening und zur Verlaufskontrolle wichtigste Parameter ist der Ammoniakspiegel (Referenzwert in den meisten Labors: < 50 µg/dl oder < 40 µmol/l). Weiterführende Laboruntersuchungen wie Säure-Base-Status (SBS), pH, Leberwerte, Carnitin im Plasma, Aminosäuren im Plasma sowie Urin und Bestimmung von Orotsäure und weiteren organischen Säuren im Blut sind zur eindeutigen Diagnostik erforderlich. Weiterführende Untersuchungen sind der Allopurinolbelastungstest, Enzymaktivitätsmessungen in Fibroblasten oder in der Leberbiopsie und molekulargenetische Analytik.

Die Behandlung muss in spezialisierten Zentren erfolgen. Auf Grund der in der Regel infausten Prognose nach Erstmanifestation ist eine schnelle Therapie erforderlich. Ist der Harnstoffzyklusdefekt erkannt, muss sofort mit einer Notfalltherapie begonnen werden. Diese umfasst die Schritte: Die Vermeidung weiterer Stoffwechselbelastung durch proteinfreie Nahrung, Optimierung der Funktion des Harnstoffzyklus durch Argininsubstitution, Eliminierung des Ammoniaks bei Werten über 500 µmol/l durch extrarenale Entgiftung mittels Hämodiafiltration oder Hämodialyse und Eliminierung des Stickstoffs durch Nutzung alternativer Wege.

Die Notfalltherapie zielt in erster Linie darauf ab, den Ammoniakspiegel so rasch wie möglich zu senken, denn die Dauer des hyperammonämischen Komas ist eng korreliert mit dem Ausmaß eines bleibenden Hirnschadens. Bei Hirnödem müssen hirndrucksenkende Maßnahme wie eine Osmotherapie eingeleitet werden.

Das wichtigste Ziel der Langzeittherapie ist es, die Anabolie aufrecht zu erhalten. Dazu ist eine definierte Proteinzufuhr nötig. Kinder brauchen Proteine, um altersgerecht zu wachsen. Die Proteinrestriktion darf deshalb nicht übertrieben werden. Die wichtigste Säule der Langzeittherapie ist die Elimination des Stickstoffs trotz unzureichender Harnstoffzyklusaktivität durch die Nutzung alternativer Wege. Dazu stehen Natriumbenzoat, das Glycin zu Hippurat bindet, und Natriumphenylbutyrat, das Glutamin wasserlöslich und damit nierengängig macht, zur Verfügung. Eine Nichtbehandlung führt zu schwersten Komplikationen wie Koma und zerebralen Schäden (1 - 5).

 

Unerwünschte Wirkungen

Auf Grund der geringen Fallzahlen in der klinischen Entwicklung müssen die Angaben zur Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen als Schätzungen gelten. Nach derzeitigen Erkenntnissen kann man von den folgenden Zahlen ausgehen: Im Rahmen von klinischen Studien mit Natriumphenylbutyrat wurden Amenorrhoe und unregelmäßige Zyklen bei 23 Prozent der weiblichen Patientinnen nach erster Menstruation und vor der Menopause, verminderter Appetit (4 Prozent), Körpergeruch, der wahrscheinlich von einem Metaboliten des Phenylacetat verursacht wird(3 Prozent), sowie schlechter Geschmack und Geschmacksmissempfindungen (3 Prozent) beobachtet.

Die folgenden Ereignisse wurden bei 2 Prozent oder weniger der Patienten beobachtet:

  • Bauchschmerzen, Gastritis, Übelkeit oder Erbrechen, Verstopfung, rektale Blutungen, Ulcera, Pankreatitis
  • aplastische Anämie und Ekchymosen
  • Arrhythmie und Ödeme
  • renal tubuläre Azidose
  • Depressionen
  • Hautausschlag
  • Kopfschmerzen, Synkopen und Gewichtszunahme

Veränderungen von Laborparametern wurden mit folgenden Häufigkeiten berichtet: Azidose (14 Prozent), Alkalose (7 Prozent), Hyperchlorämie (7 Prozent), Hypophosphatämie (6 Prozent), Hyperurikämie (2 Prozent), Hyperphosphatämie (2 Prozent), Hypernatriämie (1 Prozent) und Hypokaliämie (1 Prozent).

Des weiteren registrierte man Hypoalbuminämie (11 Prozent) und vermindertes Gesamtprotein (3 Prozent), eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase (6 Prozent), Erhöhung der Lebertransaminasen (4 Prozent) und Hyperbilirubinämie (1 Prozent). 9 Prozent der Patienten litten unter einer Anämie, 4 Prozent unter einer Leukopenie oder Leukozytose, 3 Prozent unter einer Thrombopenie und 1 Prozent unter einer Thrombozytose.
Eine schnell reversible Neurotoxizität wurde bei Krebspatienten beobachtet, die im Rahmen von Phase-I-Studien Phenylacetat intravenös in Dosierungen von bis zu 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag erhielten. Die Symptome waren dabei hauptsächlich Somnolenz, Müdigkeit und Benommenheit. Weniger häufig kam es zu Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwerhörigkeit, Orientierungs- und Gedächtnisstörungen sowie Verschlimmerung der bereits bestehenden Neuropathie. Diese Nebenwirkungen waren im Allgemeinen gering ausgeprägt. Ihr Auftreten in Verbindung mit der Gabe von Phenylacetat und gleichzeitig mit der Erhöhung des Serumspiegels dieser Substanz lässt jedoch annehmen, dass es sich um behandlungsbedingte Wirkungen handelt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung sofort zu unterbrechen und unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von Vorteil (2).

 

Glossar

  • Amenorrhoe: Ausbleiben der Regelblutung
  • Aphasie: Zentrale Sprachstörung nach abgeschlossener Sprachentwicklung
  • Apnoe: Atemstillstand
  • Ataxie: Koordinationsstörung von Bewegungsabläufen
  • Dysgeusie: Geschmacksstörung
  • Ekchymosen: Kleinflächige, begrenzte Blutungen in der Haut, in Schleimhäuten und in serösen Häuten
  • Enzephalopathie: Nichtentzündliche, diffuse Erkrankung oder Schädigung des Gehirns
  • Hemiparese: Halbseitige Lähmung
  • Lethargie: Form der Bewusstseinsstörung mit Schläfrigkeit und Verlangsamung der psychischen Aktivität
  • Synkope: Ohnmacht, kurze Bewusstlosigkeit
  • Tachypnoe: Beschleunigung der Atmung

 

Kontraindikationen

Über die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwangerschaft liegen bisher noch keine Kenntnisse vor. Bei der Auswertung von Tierexperimenten ergaben sich Hinweise auf eine keimschädigende Wirkung, zum Beispiel Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo oder Fetus. Wurden Rattenfeten vor der Geburt Phenylacetat, dem aktiven Metaboliten von Natriumphenylbutyrat ausgesetzt, kam es zu Läsionen in den Pyramidenzellen der Hirnrinde. Die Fortsätze der Dendriten waren länger, dünner und weniger zahlreich. Inwieweit sich diese Befunde auf schwangere Frauen übertragen lassen, ist nicht bekannt. Natriumphenylbutyrat ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Es konnte nicht festgestellt werden, ob Phenylacetat beim Menschen in die Muttermilch gelangt. Aus Vorsichtsgründen ist daher die Verwendung von Natriumphenylbutyrat während der Stillzeit kontraindiziert.

Natriumphenylbutyrat enthält 124 mg beziehungsweise 5,4 mmol Natrium pro Gramm entsprechend 2,5 g beziehungsweise 108 mmol Natrium pro 20 g Natriumphenylbutyrat. Dies entspricht der maximalen Tagesdosis. Das Medikament sollte daher bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei bestehender Natriumretention und Ödembildung nur mit Vorsicht angewendet werden.

Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natriumphenylbutyrat über die Leber und Nieren erfolgt, sollte Natriumphenylbutyrat bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit äußerster Vorsicht angewandt werden (2).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von Natriumphenylbutyrat über die Nieren verändern. In Publikationen wird zudem von Hyperammonämien berichtet, die durch Haloperidol oder Valproat ausgelöst wurden.

Corticoide können den Abbau von körpereigenem Protein in Gang setzen und auf diese Weise zu einer Erhöhung der Konzentration von Ammoniak im Plasma führen. Wenn eines dieser Medikamente gegeben werden muss, ist eine engmaschigere Überwachung der Konzentration von Ammoniak im Plasma angezeigt (2).

Pharmakokinetik

Phenylbutyrat wird zu Phenylacetat oxidiert, welches in Leber und Niere enzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht. Phenylacetat wird daneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert. Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten im Plasma und Urin wurden nach Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat bei nüchternen, gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit Störungen im Harnstoffzyklus, des Hämoglobinstoffwechsels und mit Leberzirrhose nach Einzelgabe sowie wiederholter Gabe peroraler Dosen bis zu 20 g pro Tag ermittelt (keine kontrollierten Studien). Das Verhalten von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten wurde ebenfalls bei Krebspatienten nach intravenöser Gabe von Natriumphenylbutyrat (bis zu 2 g/m2 Körperoberfläche) oder Phenylacetat untersucht (2).
Im nüchternen Zustand wird Natriumphenylbutyrat nach Gabe als Granulat schnell resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat wurden 15 Minuten nach der Einnahme messbare Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und Erreichen des maximalen Plasmaspiegels verging im Mittel eine Stunde, und die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug 195 µg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde auf 0,8 Stunden geschätzt. Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt. Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg Körpergewicht.

Bei Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natriumphenylbutyrat in Granulatform wurden messbare Plasmakonzentrationen des wirksamen Metaboliten Phenylacetat und von Phenylacetylglutamin nach 30 beziehungsweise 60 Minuten gemessen. Von der Einnahme bis zum Erreichen der Höchstkonzentration vergingen durchschnittlich 3,55 beziehungsweise 3,23 Stunden. Die mittleren Höchstkonzentrationen betrugen 45,3 beziehungsweise 62,8 µg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde auf 1,3 beziehungsweise 2,4 Stunden geschätzt.

Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik nicht linear ist. Die Verstoffwechslung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar mit Clearance-Induktion. Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion kann die Konversion von Phenylacetat zu Phenylacetylglutamin verlangsamt sein. Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die wiederholt mit Natriumphenylbutyrat (täglich 20 g peroral in drei Einzeldosen) behandelt wurden, lagen die mittleren Phenylacetatkonzentrationen im Plasma am dritten Tag fünfmal höher als nach den ersten Gaben. Bei der Mehrheit der Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus oder Hämoglobinopathien war jedoch nach unterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat kein Phenylacetat nach nächtlichem Fasten am nächsten Morgen nachweisbar.

Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat. Die AUC und Cmax lag bei Frauen circa 30 bis 50 Prozent höher. Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen Unterschiede. Dies ist möglicherweise durch die Lipophilie von Natriumphenylbutyrat und die dadurch bedingten Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.

Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu 80 bis 100 Prozent in Form des konjugierten Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden (2).

 

Arzneimittelprofil Natriumphenylbutyrat ist der wirksame Bestandteil des Arzneimittels Ammonaps® der Firma Orphan Europe, Immeuble "Le Guillaumet", F-92046 Paris La Défense, Frankreich. Eine Tablette enthält 500 mg Natriumphenylbutyrat. 1 g Granulat enthält 940 mg Natriumphenylbutyrat. Als Hilfsstoffe werden verwendet: Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat und hochdisperses Siliciumdioxid (Tablette); Calciumstearat und hochdisperses Siliciumdioxid (Granulat). Es sind Packungseinheiten mit 250 oder 500 Tabletten sowie 266 g oder 532 g Granulat verfügbar. Beim Granulat werden drei Dosierlöffel zur Abmessung von 0,95 g, 2,9 oder 8,6 g mitgeliefert (2, 6).

 

Klinische Prüfung

In einer von 1979 bis 1990 dauernden Studie (4) konnten 32 von ursprünglich 39 zur Behandlung vorgesehenen Patientinnen im Alter zwischen einem und 17 Jahren mit diagnostiziertem Ornithin-Transcarbamylase-Defizit und mindestens einer lebensbedrohlichen Enzephalopathie-Episode untersucht werden. Ziel der Studie war es, eine längere Überlebenszeit und Beibehaltung der kognitiven Leistungsfähigkeit durch Reduzierung des Hyperammonämierisikos mittels einer verstärkten Ausscheidung von Ammoniak zu zeigen. Aus ethischen Gründen war der Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe nicht möglich. 90 Prozent der nach dem Studienprotokoll behandelten Patientinnen überlebten mindestens fünf Jahre. Die Häufigkeit einer Hyperammonämie wurde unter Phenylacetat oder Natriumphenylbutyrat um 40 Prozent gegenüber der Behandlung mit Natriumbenzoat gesenkt. Natriumbenzoat kann im Gegensatz zu den beiden zuvor genannten Substanzen stöchiometrisch nicht jeweils zwei sondern nur ein Stickstoffatom binden. Bei mehr als 80 Prozent der 23 untersuchten Studienpatientinnen änderten sich die intellektuellen Fähigkeiten während der Studie nicht. Obwohl die Studie einige positive Effekte dokumentieren konnte, bleibt anzumerken, dass die Entwicklung des Krankheitsbildes auch von zahlreichen anderen Faktoren wie genetische Disposition, Einhaltung einer Nieder-Dosis-Protein-Diät oder Umweltstress abhängig ist (4).

 

Wertende Zusammenfassung Eine Bewertung auf der Basis breiter klinischer Untersuchungen kann bei einer seltenen Erkrankung nicht erwartet werden. Insbesondere bei einer so schlechten Prognose wie bei Harnstoffzyklusdefekten müssen deswegen bereits statistisch noch nicht signifikante Ergebnisse bei entsprechender klinischer Relevanz für die Therapie umgesetzt werden. Beim Harnstoffzyklusdefekt ist die Auswahl medikamentöser Therapieoptionen derzeit noch eng begrenzt. Deswegen sollten die vorliegenden Untersuchungen nach gesicherter Diagnose - auch unter differentialtherapeutischen Gesichtspunkten - für den therapeutischen Einsatz genügen. Phenylacetat oder Natriumphenylbutyrat scheinen nach derzeitigem Stand gleichwertig einsetzbar und dem Natriumbenzoat der günstigeren stöchiometrischen Verhältnisse der Stickstoffausscheidung wegen überlegen zu sein. Schwere neurologische Nebenwirkungen von Natriumphenylbutyrat im Tierversuch machen allerdings eine absolute Kontraindikation in der Schwangerschaft erforderlich, so dass bei Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Kontrazeption sichergestellt sein muss.

 

Literatur

  1. Schulz, M., Videopharm. Govi-Verlag, Eschborn, Deutscher-Apotheker-Verlag, Stuttgart 2002.
  2. Fachinformation/SPC: Ammonaps®, Orphan Europe 12/1999.
  3. Schwarz, S., et al., Enzymdefekte des Harnstoffzyklus in der Differenzialdiagnose der akuten Enzephalopathie im Erwachsenenalter. Nervenarzt 2 (1999) 111 - 118.
  4. Maestri, N. E., et al., Long-term treatment of girls with ornithine transcarbamylase deficiency. N. Engl. J. Med. 335 (1996) 855 - 859.
  5. Brusilow, S. W., Maestri, N.E., Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology and therapy. Adv. Pediatr. 43 (1996) 127 - 170.
  6. EMEA: Opinion of the committee for proprietary medicinal products on the granting of a marketing authorisation under exceptional circumstances for Sodium phenylbutyrat. CPMP/2008/1999-EN, EMEA/H/C/219/01-02/01-04 (1999) Annex A und Annex I.

 

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