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Noch läßt das HI-Virus nicht locker

16.06.1997
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-Pharmazie

  Govi-Verlag

Noch läßt das HI-Virus nicht locker

  Kombinationen verschiedener Arzneistoffe können die Ausbreitung des HI-Virus im Körper offenbar eindämmen. Damit scheint es zum ersten Mal nach 15 Jahren ein erfolgreiches Therapiekonzept zu geben. Dennoch kommt es weltweit täglich zu etwa 8500 Neuinfektionen. Die Weltgesundheitsorganisation prognostiziert für das Jahr 2000 etwa 40 Millionen infizierte Menschen. Etwa 70 Prozent der HIV-Infektionen werden heterosexuell übertragen. Eine Erkrankung der Homosexuellen und Drogenabhängigen ist AIDS schon lange nicht mehr.

Die Apothekerkammer Nordrhein griff in ihrer Fortbildungsveranstaltung mit "HIV-Infektion und ihre Behandlung" ein Thema auf, das zwar die meisten Offizin-Apotheker im Alltag wenn überhaupt nur ansatzweise beschäftigt. Trotzdem gehört das Wissen um Pathologie und Pharmakologie der HIV-Infektion sowie deren Konsequenzen für die Therapie zum pharmazeutischen Allgemeinwissen.

Molekulare Pathologie und Interventionsmöglichkeiten

Die Infektion nimmt ihren Lauf, wenn das HI-Virus an Zellen andockt, die einen CD4-Rezeptor tragen. "Ein spezielles Hüllprotein des Virus, gp 120, mißbraucht den CD4-Rezeptor, um Eingang in die Zelle zu finden", erklärte Professor Dr. Theo Dingermann vom Institut für Pharmazeutische Biologie, Frankfurt. Zusätzlich zum CD4-Protein wirft das Virus aber seinen Anker noch an einem Corezeptor aus. Um in die Zelle eindringen zu können, braucht das Virus entweder noch spezielle Chemokininrezeptoren oder den Rezeptor für Fuchsin, mit denen es verschmelzen kann. Neue Hoffnungen setze man auf Chemokininrezeptoren als Targets für Inhibititonsstrategien. Dagegen erwiesen sich Adhäsionsmoleküle wie lösliche CD4-Rezeptoren, die das Virus abfangen sollten, als Flop.

"Die HI-Viren gehören zu den Retroviren. Sie verpacken ihre genetische Information in Form von RNA. Hat sich das Virus in die Zelle eingeschlichen, wird die RNA mit einem eigens importierten Enzym, der Reversen Transkriptase, in DNA umgeschrieben. Dann wird das virale Genom in das Wirtszellengenom integriert: Ein irreversibler Prozeß, weil das Virusgenom zu einem nicht mehr unterscheidbaren Teil der genetischen Information der infizierten Zelle geworden ist. Der Infektionsmechanismus macht klar, warum es für die Therapie sinnvoll ist, die Reverse Transkriptase (RT) zu hemmen. Die Inhibition kann auf zweierlei Weise erfolgen.

Das bekannteste Prinzip der RT-Hemmung wird nach den Worten Dingermanns durch Kettenabbruch-Nukleotide erreicht. Sie erreichen auf kompetitive Weise die Enzymhemmung. Das sind: Retrovir (Zidovudin, AZT), Hivid (Zalcitabin, ddC), Videx (Didanosin, DDI), Zerit (Stavudin, D4T) und Epivir (Lamivudin, 3TC). Eine relativ neue Stoffklasse sind die nichtnukleosidären Inhibitoren der RT, nicht-kompetitive Hemmstoffe des Enzyms. Weil sie die RT an anderer Stelle attackieren als die Nukleosidanaloga, sind Kreuzresistenzen unwahrscheinlich, leitete Dingermann ab. Zwei Arzneistoffe aus dieser Gruppe stehen kurz vor der Zulassung: Nevirapin und Lovirid. Außerdem werden Proteasehemmer eingesetzt. Die HIV-Protease ist ein Schlüsselenzym beim Heranreifen neuer Viren. Es ist für die Fertigstellung des viralen Kerns und zahlreicher virusspezifischer Proteine zuständig. Wird das Enzym inhibiert, können sich nur noch nicht-infektiöse Viren bilden. Drei Proteasehemmer sind bereits zugelassen: Crixivan (Indinavir), Norvir (Ritonavir) und Invirase (Saquinavir).

"Je besser die therapeutischen Möglichkeiten, desto wichtiger wird die Diagnostik." Dingermanns Begründung: Die Arzneistoffe seien extrem rational entwickelt worden. Die vornehmlich gegen HIV-1 entwickelten Therapeutika zeigten gegenüber HIV-2 Schwächen, weil sich aufgrund der Unterschiede im Genom auch die Proteine - und damit die Ziele für die Arzneimittel - unterscheiden. Der Epidemiologie komme also eine entscheidende Rolle zu. Die beiden bisher bekannten HIV-Typen 1 und 2 sind nur sehr weitläufig miteinander verwandt. Beide sind zwar Retroviren und stammen wahrscheinlich von Affenviren ab (der nächste Verwandte von HIV-1 ist ein Schimpansenvirus, der von HIV-2 ein Mangabenvirus), aber ihr Genom ist nur zur Hälfte homolog. Das hat zum Beispiel zur Folge, daß die Erkrankung durch den HIV-2 Erreger weniger progressiv verläuft. "Zehn Jahre nach einer HIV-2-Übertragung zeigt noch keiner der Patienten Krankheitssymptome, während HIV-1-Infizierte nach sechs Jahren zu 70 Prozent an AIDS erkranken", verdeutlichte Dingermann.

Dingermann erläuterte, daß sich ein Retrovirus zwar nicht mehr aus dem Genom einer infizierten Zelle entfernen lasse, die moderne HIV-Therapie mit drei Arzneistoffen habe aber gezeigt, daß infizierte Zellen nicht unsterblich seien. Ziel sei es, die Virusvermehrung im Organismus solange therapeutisch zu unterdrücken, daß die infizierten Zellen im Patienten irgendwann aussterben.

Antiretrovirale Chemotherapie: Umsetzung in der Praxis

"Seit letztem Jahr hat sich das Krankheitsverständnis erweitert", erläuterte Dr. Heinrich Rasokat, Universität Köln, das Umdenken in der HIV-Therapie. "Begriffe wie klinische Latenz und virologische Aktivität sind jetzt erst klar geworden." Direkt nach der Infektion disseminiert das HI-Virus in die lymphatischen Gewebe, in dieser Phase zeigen die Infizierten unspezifische Symptome. Es schließt sich die Latenzphase an, in der der Patient klinisch asymptomatisch ist. Er fühlt sich subjektiv gesund. In Wirklichkeit aber "bietet der Organismus in dieser Phase alles auf, was er hat", machte Rasokat klar.

Die Tatsache, daß Viren im Serum nur in geringen Konzentrationen nachweisbar sind, ist trügerisch. Denn es verbirgt sich dahinter eine ungeheure Replikationsdynamik: Täglich werden Milliarden von Viren gebildet, deren Lebenszeit allerdings nach maximal zwei Tagen schon wieder abgelaufen ist. Das Gleichgewicht zwischen neu gebildeten und vernichteten Viren läßt irrtümlich glauben, die Virusbelastung sei niedrig. Die Viruslast des Patienten und die CD4-Zellzahlverminderung ist für die Prognose der Erkrankung von Bedeutung. Auch die CD4-Lymphozyten sind einem ständigen Wandel unterworfen, täglich reifen und vergehen Milliarden von CD4-Zellen. Kommt die Aids-Erkrankung zum Ausbruch, nimmt die CD4-Lymphozytenzahl/µl stetig ab.

"Es wäre fatal, wenn man mit der Therapie bis zur Dekompensation des Immunsystems warten würde", warnte Rasokat. Die Behandlung muß in der klinischen Latenzphase einsetzen. Ziel der Therapie ist es, die Virusproduktion unter die Nachweisgrenze - das sind weniger als 200 Kopien pro ml - zu drücken. Während man noch vor zwei Jahren die CD4-Zellzahl als Kontrollparameter für die Therapie heranzog, arbeitet man heute hauptsächlich mit der Viruslast. Die Aussagekraft der CD4-Zellzahl liegt nach den Worten Dingermanns bei 30 Prozent, dagegen ist mit der Viruslast eine Prognose für den weiteren Verlauf zu 70 Prozent möglich. Die Kombination beider Parameter erlaubt eine Vorhersage sogar mit 80prozentiger Sicherheit.

Am effektivsten behandelt man heute mit einer Dreifachkombination, bestehend aus zwei Nukleosidanaloga plus einem Proteaseinhibitor. Die Chance, das Virus in seiner Replikation wirkungsvoll aufzuhalten, ist am größten, wenn man die viralen Enzyme von verschiedenen Seiten attackiert. So früh wie möglich in der Latenzphase in hohen Dosen eingesetzt, zeigt die Tripeltherapie praktisch keine Resistenzen.

"Was in der Retorte gut klappt, läßt beim Menschen in der Praxis noch zu wünschen übrig", sagte Rasokat. Der Umgang mit den drei Arzneistoffen "ist nicht ganz einfach". Unter den Stoffen der Dreierkombinationen und zu anderen Medikamenten (und seien es auch nur Antihistaminika) gibt es zahlreiche Interaktionen. Besonders die gegenseitige Beeinflussung durch den P450 Metabolismus ist klinisch relevant. Die Pharmakokinetik der Arzneistoffe und der Begleitmedikation wird teilweise erheblich verändert. Beispiel: Kombiniert man Ritonavir und Saquinavir, wird die Bioverfügbarkeit von Saquinavir um den Faktor 20 gesteigert! Deshalb verlangt die Tripeltherapie ein individuelles, kompliziertes Einnahmeschema, das in der Klinik mit dem Patienten erarbeitet wird. Täglich zwanzig Tabletten sind keine Seltenheit. Die Arznei muß in minutiösem Abstand und abhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Übelkeit, Fieber, Schlaflosigkeit oder starke kutane Reaktionen erschweren die Situation zusätzlich.

PZ-Artikel von Elke Wolf, Düsseldorf    

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