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Antisensetherapeutika eroberndie klinische Forschung

08.06.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Antisensetherapeutika erobern
die klinische Forschung

Innerhalb von zehn Jahren gelang es Wissenschaftlern eine neuartige Klasse von Wirkstoffen zu entwickeln. Die Anwendung von Antisense-Therapeutika in Transplantationsmedizin und Krebstherapie standen im Mittelpunkt eines Symposiums auf dem zweiten Kongreß für Molekulare Medizin Anfang Mai in Berlin.

Antisense-Therapeutika stellen eine neue Klasse von Pharmazeutika dar. Die neuartigen Wirkstoffe binden hochspezifisch an eine Ribonukleinsäure (RNA) und verhindern damit den Informationsfluß vom Gen zum Protein. Die Synthese bestimmter Genprodukte wird vereitelt, denn die Anlagerung der Antisense-Wirkstoffe an die Ziel-RNA bewirkt die Zerstörung des doppelsträngigen Komplexes durch ein spezielles Enzym - die RNase H. Die neuen Therapeutika sind kurze synthetische Abschnitte, sogenannte Oligonukleotide der DNA- oder RNA-Moleküle, die aus 15 bis 25 Bausteinen bestehen. Die Antisense-Verbindungen agieren selektiv und kommen auch in der Arzneimittelforschung zur Identifizierung von geeigneten Zielmolekülen zum Einsatz. Eine größere Bedeutung erlangten sie mittlerweile in der Therapie.

Besonders beachtet wird ein Antisense-Oligonukleotid, das die spezifische Zerstörung der Bauanleitung von ICAM-1(intercellular adhesion molecule) einleitet. Zellen des Epithelgewebes bilden das Protein ICAM-1 bei entzündlichen Prozessen. Die Zellschichten des Epithels seien besonders gut zugänglich und aufnahmefähig für die Antisense-Moleküle - auch nach systemischer Gabe, erklärte Professor Dr. Hermann Haller, Berlin. Gegen ICAM-1 gerichtete Antisense-Moleküle befinden sich deshalb mittlerweile in zahlreichen klinischen Studien unter anderem gegen Schuppenflechte, rheumatoider Athritis, Morbus Crohn und bei Nierentransplantationen.

Eine neuartige Anwendung ICAM-1 spezifischer Antisense-Oligonukleotide erprobte Haller bei Lebertransplantationen erfolgreich am Tiermodell. Während viele Forscher einer Reihe von Antisense-Verbindungen auch unspezifische Wirkungen zuschreiben, kümmerte sich Haller nicht um den genauen Wirkmechanismus. "Wir gingen nach Versuchen an Zellkulturen direkt in ein Tiermodell." Der Arbeitsgruppe von Haller am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin gelang es durch die Gabe von Antisense-Verbindungen die organschädigenden Prozesse bei der Lebertransplantation von Ratten weitgehend zu eliminieren. Das Lebergewebe büßt durch die Unterbrechung der Blutzufuhr bei einer Transplantation und anschließender Reperfusion an Funktion ein.

Auch nach Transplantationen von gesunden Lebern verlieren die Organe 20 bis 30 Prozent ihrer Kapazität durch das Einschwämmen angestauter Zellen und Metabolite. Deshalb verabreichten die Mediziner sechs Stunden vor Organentnahme den Nagern Anti-ICAM-1-Oligonukleotide. Nach den autologen Transplantationen wiesen die Organe der Antisense-behandelten Tiere keinerlei Infiltration mit Monozyten auf. Auch die histologischen Befunde überzeugten Hallers Arbeitsgruppe. Das transplantierte Gewebe der Ratten, denen vorab Antisense-Oligonukleotiden verabreicht wurden, wies keinerlei Schädigungen auf und hatte nicht an Funktionstüchtigkeit eingebüßt. Die Antisense-Behandlung möchte Haller demnächst in der Klinik an humanen Lebern von älteren Spendern prüfen.

Die Untersuchungen zur Antisense-Therapie von Tumorerkrankungen stecken noch in den Anfängen. Dr. Bryone J. Kuss vom Londoner Institute of Child Health präsentierte Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase I, in der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen Antisense-Therapeutika erhalten hatten. Die Krebskranken litten unter einer Chemotherapie-resistenten Form des Lymphoms. Aufgrund eines zu hohen Spielgels des BCL-2 Eiweißstoffes sterben die Krebszellen nicht am programmierten Zelltod (Apoptose).

Bei vier Patienten gingen die Symptome nach zweiwöchiger Antisense-Gabe zurück. Anschließend erhielten acht Patienten erneut eine Chemotherapie, die bei den meisten zu einem partiellen Rückgang des Lymphoms führte. Allerdings resultierte aus der Antisense-Therapie in einigen Fällen eine starke Verminderung der Thrombozyten im Blut, erläuterte Kuss.

Mittlerweile entwickelt die englische Arbeitsgruppe Antisense-Moleküle, um die Synthese eines speziellen glykosylierte Eiweißstoffes (Multidrug resistence protein) zu stoppen. Dieses Membranprotein verhindert die Wirkung eines sehr breiten Spektrums von Cytostatika.

Auch zur Therapie einer besonders agressiven Form der Hirntumore, dem Glioblastoma, eignen sich mittlerweile Antisense-Oligonukleotide. Die Verbindung inhibiert im Reagenzglas die Synthese des Tumor-Growth-Factor (TGF-ß2), der die Immunzellen daran hindert, Krebszellen anzugreifen. "Zur Behandlung dieser Tumore gibt es keine therapeutischen Alternativen", so Dr. Karl-Hermann Schlingensiepen von der Göttinger Firma Biognostik, die die Antisense-Moleküle entwickelte. Deshalb ist für nächstes Jahr eine klinische Studie der Phase I/II an zwölf Patienten in Kooperation mit der Universität Regensburg geplant. Die Antisense-Verbindungen sollen mit Hilfe der Implantation eines Katheders unter der Kopfhaut zum Tumorgewebe gelangen.

Die Forschung mit den neuartigen Therapeutika erobert immer weitere Gebiete. Professor Dr. Hermona Soreq von der Universität Jerusalem entwickelte Antisense-Moleküle für die Erforschung der Alzheimer-Krankheit. Zur Zeit testen die Wissenschaftler die Wirkung der neuartigen Moleküle auf die Erinnerungsfähigkeit von Mäusen.

PZ-Artikel von Angela Haese, Berlin
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