Pharmazeutische Zeitung online

Theophyllin und Inhibitoren der Phosphodiesterase bei Asthma

09.06.1997  00:00 Uhr

-Titel

  Govi-Verlag

Theophyllin und Inhibitoren der Phosphodiesterase bei Asthma

  Theophyllin wird seit mehr als 50 Jahren in der Behandlung von mit Luftnot einhergehenden Atemwegserkrankungen eingesetzt. Die für Patient und Behandler spürbare klinische Wirkung von Theophyllin äußert sich in einer Bronchodilatation. In dieser Hinsicht ähnelt Theophyllin den ß2-Adrenozeptoragonisten wie Terbutalin oder Fenoterol. Die Wirkung setzt jedoch bei der oralen Verabreichung verzögert ein und ist vergleichsweise weniger ausgeprägt. Theophyllin wird entsprechend den international abgestimmten Richtlinien bevorzugt bei Patienten mit schwerem Asthma eingesetzt.

Dies ist dann der Fall, wenn sich die Krankheit nicht durch höhere Dosen inhalierter Steroide und inhalierte ß2-Adrenozeptoragonisten alleine kontrollieren läßt. Eine Sonderstellung besitzt Theophyllin zur Prophylaxe nächtlicher Asthmaanfälle, aufgrund seiner längeren Wirkdauer. Auch bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wird die Therapie mit Theophyllin geübt, obwohl überzeugende klinische Wirksamkeitsstudien noch ausstehen.

Neuerdings wird eine zusätzliche entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung von Theophyllin diskutiert. Dies ist relevant, da die Pathophysiologie von Asthma wie auch der chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung (COPD) zunehmend als chronisch entzündliches Geschehen gesehen wird. Interessant ist, daß offensichtlich niedrigere als die bronchodilatierend wirkenden Dosen schon entzündungshemmend und steroid-einsparend wirken sollen.

Streuende Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe, eine geringe therapeutische Breite und eine Reihe von Wechselwirkungen haben eine Verbesserung der Therapie durch den Einsatz von Slow-Release-Formulierungen und therapeutisches Drug-Monitoring erforderlich gemacht. In diesem Bereich ist pharmazeutische Fürsorge verlangt, um durch sorgfältige Medikamentenanamnese (bezüglich Wechselwirkungen), Empfehlung und Handhabung der optimalen Formulierung und gegebenenfalls therapeutisches Drug-Monitoring mit Dosisanpassungen die Sicherheit und den wirksamen Einsatz von Theophyllin für den Patienten zu verbessern.

Zuvor genannte Probleme haben schon früh den Wunsch aufkommen lassen, den Wirkmechanismus (oder besser die Wirkmechanismen) von Theophyllin besser zu verstehen. Ziel ist es, verwandte, selektivere Wirkmoleküle zu finden, die eine größere therapeutische Breite besitzen.

Unter einer Reihe von diskutierten Wirkmechanismen hat sich mittlerweile eine unspezifische Hemmung aller Typen der Phosphodiesterase (PDE) durch Theophyllin als der wahrscheinlichste Angriffspunkt auf molekularer Ebene herauskristallisiert. Unter den pharmakologisch relevanten fünf PDE-Isotypen scheinen für die Beeinflussung der Lungenfunktion insbesondere der PDE Typ III hinsichtlich einer Bronchodilatation und der PDE-Isotyp IV für die entzündungshemmende Wirkung von Interesse zu sein. Ob selektive PDE Inhibitoren (Typ III und/oder Typ IV) sich als therapeutischer Fortschritt erweisen und der Therapie mit Theopyllin überlegen sind, ist allerdings klinisch noch nicht bewiesen. Die bisherigen Ergebnisse lassen vermuten, daß PDE IV Inhibitoren ein entzündungshemmendes Potential aufweisen. Bronchodilatierend wirken dagegen eine Kombination von Typ III/IV Inhibitoren. Mehrere kombinierte Inhibitoren (Typ III/IV; Zardaverin, Benfentrin) sind entwickelt worden. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, daß sie zumindest bronchodilatierend wirken.

Eine der wichtigsten Überlegungen bei der Suche nach selektiven PDE Inhibitoren (Typ III bzw. IV) ist die Vermeidung beziehungsweise Verminderung von unerwünschten Wirkungen (z.B. Erbrechen, Herzkreislaufwirkungen). Im Falle von noch nicht absehbaren unerwünschten Wirkungen mag die Inhalation eine geeignete Applikation sein, die Verträglichkeit zu verbessern.

Es läßt sich schlußfolgern, daß ein monoselektiver PDE IV Inhibitor oder ein dualselektiver (Typ III/IV) Inhibitor gegen PDE einen medizinischen Fortschritt in der Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen bieten könnte. Mehrere dieser Inhibitoren werden zur Zeit für die Indikation Asthma entwickelt. Sie lassen eine entzündungshemmende Wirkung erwarten. Daneben werden sie möglicherweise moderat bronchodilatierend wirken. Letzteres wirkt sich günstig auf die Patienten-Compliance aus, da eine unmittelbare Wirkung zu spüren ist. Hierzu werden klinische Prüfungen durchgeführt. Aber erst Langzeitanwendungen können zeigen, wie das volle Ausmaß der Entzündungshemmung richtig einzuschätzen ist. Bis zur Verfügbarkeit von selektiven PDE Inhibitoren mit günstigerem Sicherheitsprofil und höherer Wirksamkeit wird Theophyllin weiterhin zum therapeutischen Arsenal zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen gehören. Selbst dieses seit langem eingeführte Arzneimittel bietet neue Perspektiven hinsichtlich Nutzen/Risiko-Abschätzung und breiterem Einsatz, wenn sich niedrigere Dosen tatsächlich als entzündungshemmend erweisen sollten.

PZ-Titel von Sabine H. Bodem, Karlstein
       

© 1997 GOVI-Verlag
E-Mail:
redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa