Polymorphismen

Biochips als Spürhunde

von Brigitte M. Gensthaler, München

Auf den ersten Blick scheinen es nur Peanuts zu sein, aber sie haben mitunter erhebliche Konsequenzen: Mutationen einzelner Basen in einem Gen. Diese Polymorphismen können Metabolismus und Wirkung von Arzneistoffen drastisch ändern. Biochips spüren wichtige Variationen auf.

Nur bei zwei bis vier von zehn Patienten wirken Arzneimittel optimal. Eine Therapie mit Betablockern, Statinen oder Antidepressiva ist bei 20 bis 50 Prozent entweder unwirksam oder muss auf Grund von Nebenwirkungen abgebrochen werden. In den USA erleiden jährlich 2,2 Millionen Menschen schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, 100.000 sterben sogar daran. Neben vielen anderen Gründen kann eine genetische Variabilität die Ursache sein. Zu Grunde liegen so genannte single nucleotide polymorphisms oder SNPs*.

"DNA-Polymorphismen können Proteine und ihre Funktion erheblich beeinflussen", erläuterte Privatdozent Dr. Barry G. Woodcock von der Universität Frankfurt bei einem Symposium der Firma BioChip Technologies in München. Für die Arzneitherapie wird dies spannend, wenn Gene betroffen sind, die für Arzneistoff-metabolisierende Proteine kodieren. Dann kann sich die Kinetik eines Arzneistoffs total verändern.

SNPs behindern Metabolismus

Eine der wichtigsten Enzymfamilien für den Um- und Abbau von Arzneistoffen sind die Cytochrom-P450-Enzyme. Hat ein Isoenzym seine Funktion ganz oder teilweise verloren, kann es seine Substrate kaum oder nicht mehr metabolisieren. Diese kumulieren im Körper - mit möglicherweise toxischen Folgen. Und ein Prodrug, das nicht zum aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, bleibt unwirksam.

Die homozygoten Träger solcher Mutationen nennt man langsame Metabolisierer oder "poor metabolizer", sagte der Frankfurter Pharmakologe. Je nach Genausstattung stehen ihnen intermediäre, normale und ultraschnelle Metabolisierer gegenüber. Inzwischen kennt man relevante Basenvariationen auf den Genen für CYP2D6, -2C9, -2C19 und -2A6, erklärte er. Auf dem "Paradeenzym" für Arzneistoffmetabolismus, dem CYP3A4, wurden bislang jedoch noch keine Mutationen entdeckt.

Im Anschluss an die Phase-I-Reaktionen - das sind meist Oxidationen - werden die Metaboliten in Phase II meist an körpereigene Substanzen gekoppelt. Wichtige Phase-II-Enzyme sind die N-Acetyltransferasen (NAT). Klinisch relevant werden genetische Variationen, die die Fähigkeit zur Acetylierung verlangsamen und damit die Kumulation begünstigen. So führt das Tuberkulose-Medikament Isoniacid bei "langsamen Acetylierern" zu peripheren Polyneuropathien.

Mutationen treten aber auch in Genen auf, die für Transportproteine wie MDR-1 kodieren. Dies kann Resorption, Verteilung und Ausscheidung eines Arzneistoffs beeinflussen.

Sind dagegen die Zielstrukturen eines Arzneistoffs, zum Beispiel Rezeptoren, Ionenkanäle, Enzyme in der Signaltransduktionskette oder in der Zellzykluskontrolle betroffen, kann ein Wirkstoff gar nicht, vermindert oder sogar besser andocken. Damit ändert sich die Pharmakodynamik.

 

Klinisch relevante Polymorphismen in Cytochrom-P450-Enzymen

Cytochrom-Isoenzym Auswahl wichtiger Substrate CYP2C9  Celecoxib, Diclofenac, Ibuprofen, Losartan, Naproxen, Tolbutamid, S-Warfarin CYP2C19  Diazepam, Omeprazol, Pantoprazol, Tolbutamid, R-Warfarin CYP2D6  Ajmalin, Amitryptilin, Codein, Encainid, Haloperidol, Metoprolol, Perazin, Propafenon, Timolol

 

Tickende Zeitbomben

Diese Polymorphismen nennt Woodcock "tickende Zeitbomben" für die Pharmafirmen. Etliche Arzneistoffe mussten bereits vom Markt genommen werden, weil Patienten infolge von Modifikationen im CYP2D6-Isoenzym schwere Nebenwirkungen erlitten. Beispiele sind Fenfluramin, Phenformin, Encainid, Perhexilin und Remoxiprid.

Kennt man die genetische Ausstattung eines Patienten, könnten unerwünschte Effekte und therapeutisches Ansprechen besser vorhergesagt werden, meint der klinische Pharmakologe. Verlockend ist dies für die forschende Industrie. Bei klinischen Studien könnten Patienten ausgeschlossen werden, die sich genetisch als Non-Responder oder poor metabolizer erweisen. Dies erhöht einerseits die Sicherheit für die Studienteilnehmer, andererseits kann die Gruppe kleiner gewählt werden, da mit weniger Ausfällen zu rechnen ist.

In frühen Studienphasen wird man diese Personen dagegen bewusst einbeziehen, um Erfahrungen, zum Beispiel zur Dosierung oder zum Nebenwirkungsmanagement zu sammeln, betonte Dr. Martina Kaufmann, Marketingleiterin Diagnostik bei BioChip Technologies. Auch die Zulassungsbehörden achteten immer mehr auf die Genotypisierung.

Das Freiburger Unternehmen bietet seinen Pharm-O-Kin®-Chip Pharmafirmen und Forschungseinrichtungen an, die pharmakokinetisch relevante SNPs bei Studienteilnehmern erfassen wollen. Weiterhin ist die Zulassung als In-vitro-Diagnostikum geplant, erläuterte Dr. Dietmar Pfeifer, Leiter der Anwendungsentwicklung Diagnostik. Mit dem Chip kann man 39 Polymorphismen auf den Genen für CYP2D6, -2C9 und -2C19 sowie NAT2 und MDR1 erkennen. Die Blutproben können zur Genotypisierung an das Unternehmen geschickt werden. Nach zwei bis drei Tagen liege der Report mit den Einzelergebnissen und deren Interpretation vor.

*) Bedeutung und Analyse von SNPs sind ausführlich im Titelbeitrag der PZ 17/02 erklärt.

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