Pharmazie

Projekt Panther gegen Parkinson

Weg vom L-Dopa, hin zur Neuroprotektion: Unter diesem Motto haben sich zehn Pharmakonzerne zur Parkinson- und Neuroprotektiven-Therapie-Projektgruppe (PANTHER) zusammengeschlossen. Im April stellte sich PANTHER in Frankfurt am Main vor.

L-Dopa galt in der Vergangenheit als Goldstandard bei Morbus Parkinson. Seit längerem ist jedoch das sogenannte L-Dopa-Langzeitsyndrom bekannt: Nach drei bis fünf Jahren entwickeln sich Bewegungsstörungen. Zu bestimmten Tageszeiten tritt ein Zustand der Unbeweglichkeit auf. Auf solche Akinesien kann sich der Patient zunächst noch einstellen. Später tauchen die Phasen unregelmäßig und unvorhersehbar auf. Zugleich muß L-Dopa häufiger und in höherer Dosis zugeführt werden. Eine weitere Erscheinung sind Dyskinesien-heftige Überbewegungen der Extremitäten und wurmartige Pendelbewegungen des Oberkörpers. Stadien der Dyskinesie und Akinesie können plötzlich ineinander übergehen. Diese Symptome finden sich nach 10 bis 15 Jahren Medikationsdauer bei über 60 Prozent der Parkinsonkranken, erläuterte Professor Dr. Heinz Reichmann, Dresden. Patienten unter 40 Jahren seien besonders anfällig.

Aus diesem Grund initiierte Professor Dr. Peter Riederer, Würzburg, die PANTHER-Projektgruppe, der sich Firmen wie ASTA Medica, Boehringer Ingelheim, Desitin, Schering und andere anschlossen. Ihre Ziele faßte Projektleiter Professor Dr. Manfred Gerlach, Würzburg, zusammen: · Entwicklung von Nicht-L-Dopa-Strategien · Förderung neuroprotektiver Maßnahmen und · Schaffung einer organisatorischen Basis zur klinischen Umsetzung.

Morbus Parkinson geht einher mit dem Untergang dopaminerger Zellen, die an der Steuerung der Extrapyramidalmotorik beteiligt sind. Mehrere Ursachen werden diskutiert: veränderter Energiestoffwechsel in den Nervenzellen, oxidativer Streß und eine gestörte Calciumhomöostase. Auch Phänomene wie die Glutamat-induzierte Exzitotoxizität oder die Apoptose können beteiligt sein.

Der resultierende Dopaminmangel wird üblicherweise durch die Gabe von L-Dopa kompensiert. Riederer vermutet jedoch, das eine chronische L-Dopa-Therapie die nervenzellschädigenden Prozesse begünstigt. Seiner Meinung nach sind damit die Langzeitsymptome zu erklären.

Neuroprotektion durch Dopaminagonisten

Klinische Befunde zeigen, daß die motorischen Störungen bei gleichzeitiger Gabe von L-Dopa und Dopaminagonisten zurücktreten. Reichmann hält sogar eine Monotherapie mit Dopaminagonisten für denkbar. Ein Vorteil der Dopaminagonisten soll darin liegen, daß sie ohne vorherige Umwandlung den Rezeptor aktivieren. Sie wirken auch dann, wenn die präsynaptische Zelle bereits geschädigt ist - im Gegensatz zu L-Dopa, das dort zunächst in den Neurotransmitter Dopamin umgewandelt werden muß. Ferner komme eine kontinuierliche Rezeptorstimulation der natürlichen Signalübertragung sehr nahe. Dies läßt sich mit Dopaminagonisten hoher Affinität und langer Halbwertzeit erzielen. Laut Reichmann deuten klinische Untersuchungen sogar auf einen neuroprotektiven Effekt: In einer Vergleichsstudie wurden Patienten entweder mit L-Dopa oder mit dem Dopaminagonisten Ropinirol behandelt. Die Ropinirol-Gruppe zeigte einen deutlich niedrigeren Neuronenverlust als die Vergleichsgruppe. Dieser Schutzeffekt kann aber nur zum Tragen kommen, wenn die Therapie so früh wie möglich eingeleitet wird. Reichmann fordert daher die Entwicklung von Diagnosetechniken zur Früherkennung des Parkinson.

Erfolg durch Kombination

Reichmann ließ auch die Nachteile der Dopaminagonisten nicht außer acht: Sie sind teurer als L-Dopa und provozieren Nebenwirkungen wie Übelkeit und Kreislaufprobleme. Die Einstellung dauert mehrere Monate und erfordert vom Patienten viel Geduld. Mittlerweile gibt es mehrere Dopaminagonisten. Riederer stellt jedoch fest, daß die "Topsubstanz" noch nicht gefunden sei.

Da die Entstehung des Morbus Parkinson von mehreren Faktoren abhängt, sollte eine neuroprotektive Therapie an verschiedenen Stellen angreifen. Dies gelingt durch Kombination von Dopaminagonisten mit Monoaminooxidase-Hemmern (Selegilin) und NMDA-Rezeptorantagonisten (Budipin, Amantadin). Basierend auf diesen Überlegungen konnten über 50 Patienten erfolgreich behandelt werden, berichtete Dr. Christian Oehlwein, Stadtroda. Ein Teil der Langzeitpatienten bekomme kein L-Dopa mehr. Die Bewegungsstörungen treten nur noch selten oder in Streßsituationen auf.

Die Schwächen der klassische L-Dopa-Therapie und die Notwendigkeit neuer Ansätze sind vielen Klinikärzten bewußt, faßte Reichmann zusammen. Anders sei es bei den niedergelassenen Allgemeinmedizinern, die nur gelegentlich mit Parkinsonkranken in Berührung kommen. Dort müsse die Aufklärungsarbeit vor allem ansetzen..

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