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Die Instrumentarien der aktuellenWirkstoffentwicklung

11.05.1998  00:00 Uhr

-Titel

Govi-Verlag

Die Instrumentarien der aktuellen Wirkstoffentwicklung

Rund 30 000 Krankheiten sind heute bekannt, aber zur Zeit werden nur 100 bis 150 von ihnen in Forschungs- und Entwicklungsprojekten der Pharmaindustrie und von Forschungsinstitutionen erforscht. Der Aufbau und Einsatz neuer Instrumentarien und das Auffinden neuer Lösungen ist für die nächsten Jahre unabdingbar erforderlich.

In den letzten 100 Jahren war die Wirkstoffindung in erster Linie dem reinen Zufall überlassen. Man hat heute keine Zeit mehr, auf den Zufall zu warten. Die Spektren der Krankheiten werden immer diffiziler und vielfältiger. Ein Beispiel ist die Resistenzentwicklung. Es müssen daher schnelle und vor allem effektive Verfahren der Wirkstoffindung eingesetzt beziehungsweise entwickelt werden. Der Erfolg in der Medizinischen Chemie hängt in erster Linie von der zügigen Bereitstellung des richtigen Targets durch Biochemiker und Molekularbiologen ab.

Mit den neu gewonnenen Kenntnissen und auf der Basis der qualitativen Kenntnis der Wirkmechanismen von Arzneistoffen/Leitstrukturen werden heute in interdisziplinärer Zusammenarbeit bereits beachtliche Erfolge verzeichnet. Die allgemeine Grundlage für strukturspezifische Wirkstoffe stellt das altbekannte Schlüssel-Schloß-Prinzip dar. Heute bedeutet das: Nur der elektronisch und geometrisch passende Agonist/Antagonist führt zur Auslösung oder gezielten Hemmung eines Rezeptor-Signals durch dreidimensionale Interaktion mit einer spezifischen Rezeptor-Bindungsstelle. Letztendlich stellt das zentrale Designziel die molekulare Erkennung in Biopolymer-Ligand-Komplexen dar.

Eine tragende Säule und letztendlich "der Start aller Dinge" des rationalen Designs stellen Kristallstrukturanalysen von Protein- oder Nukleinsäure-Ligand-Komplexen dar. Weite Instrumentarien zur Leitstruktursuche und Optimierung sind Naturstoff-Isolation, Synthese, Kombinatorische Synthese, Strukturaufklärungsmethoden, Molecular-Modelling (u. a. strukturbasiertes Design, de novo-Design), Gentechnologie/Molekularbiologie und in vitro-, in vivo-Testsyteme. Die Findung der Leitstruktur stützt sich heute auf natürliche Vorbilder und endogene Naturstoffe, Anlehnung an Enzymsubstrate, Nachbildung endogener Liganden (wie Modellsubstanzen für Übergangszustände) und auf das Nebenwirkungsspektrum einer bereits in der Klinik erprobten Handelssubstanz. Einen großen Stellenwert wird besonders die Parallele oder Kombinatorische Synthese (PAROS, KOMBOS) zur raschen Wirkstoffindung in Verbindung mit dem biologischen Massenscreening in Zukunft erhalten. Inzwischen sind diese Entwicklungen auch mit rationalen Designtechniken verknüpft worden.

Ein ideales Beipiel des rationalen Wirkstoffdesigns unter Einsatz der aktuellen Tools der Pharmaentwicklungen stellt die Gruppe der HIV-Proteasehemmer dar: Protein-Kristallographien mit "Übergangszustands-Peptidomimetika" (u. a. mit Pepstatin), kombinatorische und gezielte Synthesen, Molecular Modelling und der biologische Assay bis hin zu den klinischen Prüfungen führten zu Saquinavir, lndinavir und Ritonavir sowie zu weiteren Varianten. Inzwischen befinden sich neuartige cyclische Harnstoff-Derivate (Siebenringsysteme) in der klinischen Testphase, die gegenüber HIV-Mutanten äußerst resistent sind. Hohe Bindungskräfte am aktiven Zentrum der HIV-Protease werden dafür verantwortlich germacht.

Die Gensubstanz ist bekanntlich das zentrale Target vieler Krebstherapeutika. In diesem Zusammenhang hat unser Arbeitskreis eine neue Klasse von DNA-Liganden (Biscarbazol-Derivate) entwickelt. Diese Verbindungen wurden in Anlehnung an die antitumor-aktiven DNA-Rinnen-Binder und Leitsubstanzen Netropsin und Distamycin A (Peptidomimetika) entwickelt (sogenannte Minor Groove Reading Ligands).

Darüber hinaus konnten aufbauend auf die Alkaloid-Leitsubstanzen Staurosporin und Rebeccamycin neue Proteinkinase C- (evtl. auch Protein-Tyrosin-Kinase-) Hemmer als interessante antitumoraktive Verbindungen synthetisiert werden. Erst durch den Einsatz der aktuellen Instrumentarien zur Wirkstoffindung in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen wurden nun in unserer Arbeitsgruppe neue und weiterführende Enzymliganden gefunden, die nun (wie üblich zur pharmakokinetischen Optimierung) noch einer weiteren Molekülprofilierung unterzogen werden müssen.

PZ-Titelbeitrag von Ulf Pindur
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