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Warum Lispro-Insulin rasch verfügbar ist

11.05.1998  00:00 Uhr

-Pharmazie

Govi-Verlag

Warum Lispro-Insulin rasch verfügbar ist

Seit einiger Zeit wird eine lnsulinmutante in der Therapie des Diabetes mellitus verwendet, die sich durch sehr schnellen Wirkungseintritt auszeichnet. Dieser Effekt ist möglich, weil das neuartige Lispro-Insulin quasi bereits bei der Injektion als Monomer vorliegt, während natürliches Insulin aus dem im Kristall vorliegenden zinkhaltigen Hexamer schrittweise ein relativ stabiles Dimer bildet, das in die Monamere dissoziieren muß, um die Blutbahn erreichen und die vielfältigen blutzuckersenkenden Reaktionen auslösen zu können.

Dies ist der Grund für den verzögerten Wirkungseintritt des normalen Insulins. Für die Bildung des Hexamers sind Zinkionen notwendig. Zwei Zink-Kationen verbinden durch Komplexierung je eines Histidins in Position B10 jedes Monomers drei Dimere. Der vierte Ligand des Zinks ist jeweils ein Wassermolekül. Die natürliche Sequenz des Insulins wird als "Wildtyp" bezeichnet. Jede Mutante, also jede Variante des Wildtyps, die durch Punktmutationen, das heißt Austausch einer bestimmten Aminosäure in eine beliebige andere Aminosäure, entsteht, erhält eine Vorsilbe zum Proteinnamen. In der Vorsilbe wird vor der Sequenznummer die neu eingeführte Aminosäure und hinter der Sequenznummer die ausgetauschte Aminosäure des Wildtyps angegeben. Lys28BPro-Pro29BLys-Humaninsulin bedeutet also, daß in der B-Kette des Humaninsulins die Aminosäuren Pro28 und Lys29 ihre Positionen getauscht haben.

Offensichtlich sind diese beiden Aminosäuren spezifisch an der Dimerisierung beteiligt, so daß die Variation ihrer Position den oben beschrieben Effekt des Lispro-Insulins auslöst. In dem Dimer des Humaninsulins sind die beiden Monomere in einer Kopf-Schwanz-Anordnung zusammengelagert. Einen besonders engen Kontakt halten jeweils die Aminosäuren B21 bis B29 beider Monomere. Diese sind wegen der Kopf-Schwanz-Anordnung gegenläufig ausgerichtet.

Die Stabilisierung des Dimers erfolgt über zwei Wasserstoffbrücken zwischen den Peptidrückgrat-NH- beziehungsweise -C=O-Funktionen der beiden Aminosäuren Phenylalanin 24 und Tyrosin 26 sowie über zwei Salzbrücken, die durch Lysin 29 und Glutaminsäure 21 gebildet werden. Beide Bindungsarten sorgen gemeinsam für die starke Wechselwirkungsenergie zwischen den Monomeren.

Durch die Variation der Position des Lysins 29 kommt es zu einer Beeinträchtigung der Salzbrücken. Wegen der Veränderungen in der Aminosäuresequenz gehen die beiden geladenen Aminosäuren, die im Insulin-Wildtyp für die Salzbrücke verantwortlich sind, auch andere ionische Wechselwirkungen ein. Die Glutaminsäure 21 bindet nun eher intramolekular an das Arginin 22, während Lysin 29 in günstigerer Lage zum Carboxylat-Rest des Threonins 30 desselben Monomers liegt. Zwar bleiben die Wasserstoffbrücken von Phe24 zu Tyr26 im Lispro-Hexamer erhalten, doch reichen diese nicht mehr zur Ausbildung eines in Lösung stabilen Dimers aus. Schon in dem entsprechenden Hexamer-Kristall ist der Abstand der Monomere des Lispro-Insulins daher etwas vergrößert.

Interessant ist auch die Tatsache, daß im Lispro-Kristall die Symmetrie, die im Insulin-Wildtyp-Kristall vorherrscht, verlorengegangen ist. Auch dies ist ein Zeichen für das veränderte Bindungsverhalten zwischen den Monomeren. Auf der Grundlage der beschriebenen verringerten Bindungskräfte zwischen den Lispro-Monomeren ist leicht zu verstehen, daß das Lispro-Hexamer bei der Solvatation schnell vollständig dissoziiert.

PZ-Artikel von Hans-Dieter Höltje und Gisela Jessen, DüsseldorfTop

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