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Von A bis G: Diagnostik und Therapie der Virushepatitis

10.05.1999
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-TitelGovi-Verlag

HEPATOLOGIE

Von A bis G: Diagnostik und Therapie der Virushepatitis

von Andreas Schüler und Michael Peter Manns, Hannover

Bis heute wurden sechs verschiedene Erreger der Virushepatitis identifiziert, die mit den Buchstaben A, B, C, D oder Delta, E und G bezeichnet werden. Die enteral übertragenen Formen können durch konsequente Hygienemaßnahmen und bei der Hepatitis A durch eine Impfung vermieden werden. Die parenteral übertragenen Infektionen mit Hepatitis B-, C- und D-Viren verlaufen in unterschiedlichem Ausmaß chronisch; ihre Spätfolgen verursachen hohe volkswirtschaftliche Kosten.

Neben den Viren A bis G existieren noch zahlreiche andere primär hepatotrope und nicht hepatotrope Viren, die eine Hepatitis auslösen können. Die Hepatitis A oder E heilt immer aus, es sei denn, sie führt zum akuten Leberversagen. HBV, HDV und HCV können dagegen eine chronische Erkrankung verursachen, die zu einer Leberzirrhose fortschreiten kann und das Risiko für die Ausbildung eines hepatozellulären Karzinoms erhöht. HGV verursacht trotz chronischer Infektion in der Regel keine progrediente Lebererkrankung (1, 2).

Die Viren sind biologisch und molekular charakterisiert (3, 4, 5). Alle weisen eine genetische Heterogenität (Genotypen, Virusmutanten) auf, deren klinische Bedeutung noch nicht abschließend geklärt ist.

Hepatitis A

Die Hepatitis-A-Infektion wird enteral übertragen. Im Stuhl erkrankter Personen findet man  bis zu einer Milliarde Viren/ml, im Blut dagegen wesentlich geringere Mengen von nicht mehr als 100.000 Viren/ml. Das gegen biologische, chemische und physikalische Einflüsse sehr resistente Virus wird insbesondere durch kontaminiertes Wasser oder Nahrungsmittel oder durch Stuhlkontakt infizierter Personen übertragen (fäkal-oral). Als Risikopersonen gelten daher alle, die mit Stuhl oder kontaminierten Materialien in Kontakt kommen: Kanalarbeiter, Krankenpflegepersonal und hier insbesondere Kinderkrankenschwestern, Laborpersonal, das Stuhldiagnostik ausführt, Kindergärtnerinnen und Homosexuelle. Etwa siebzig Prozent der Infektionen treten auf Reisen auf, wo das Ansteckungsrisiko durch unsauberes Wasser (Eiswürfel), Nahrungsmittel (Schalentiere, Salate) je nach Reiseland und hygienischer Situtation signifikant erhöht ist.

Die Inkubationszeit beträgt 15 bis 50 Tage. Zunächst werden die Leberzellen infiziert. Die Viren werden dann über die Galle in den Stuhl ausgeschieden. Bei Auftreten der ersten Symptome läßt die Virusauscheidung schon stark nach. Die Diagnose erfolgt über den Nachweis von Anti-HAV-IgM aus dem Blut. Das Virus läßt sich auch elektronenmikroskopisch im Stuhl nachweisen, was für die Standarddiagnostik jedoch wenig bedeutend ist.

Die Erkrankung kann - besonders im Kindesalter - auch ohne typische Hepatitis-Symptome wie Ikterus und Abgeschlagenheit ablaufen. Sie heilt immer aus, so daß eine spezifische Therapie nicht notwendig ist. Protrahierte oder zweizeitige Verläufe können auftreten.

Zur Infektionsprophylaxe stehen seit 1994 sowohl für Kinder als auch für Erwachsene zwei inaktivierte Hepatitis-A-Vakzinen mit hoher Immunogenität und guter Verträglichkeit zur Verfügung (Havrix®, Vacta®), die die früher verwendeten und nur passager wirksamen Immunglobuline (zum Beispiel Beriglobin®) in den allermeisten Fällen überflüssig machen. Die Impfung ist bei den genannten Risikogruppen indiziert. Ältere Menschen und Patienten mit chronischen Lebererkrankungen tragen ein erhöhtes Risiko für einen tödlichen Verlauf (6 - 9) und sollten ebenfalls geimpft werden, zumal die natürliche Hepatitis-A-Durchseuchung in Deutschland in den letzten zwanzig Jahren erheblich gesunken ist (10). In etwa einem Prozent der Infektionen und hier häufig bei älteren Patienten kommt es zum akuten Leberversagen. Die Letalität liegt dabei zwischen 50 und 80 Prozent; der Patient kann nur durch eine Lebertransplantation gerettet werden.

Hepatitis E

Das Hepatitis-E-Virus kommt in den Tropen, hier vor allem in Mittelamerika, Afrika, Asien, Rußland, jedoch auch in der Türkei vor. Wie das Hepatitis-A-Virus wird es enteral (fäkal-oral) übertragen; die Infektion verläuft sehr ähnlich wie bei der Hepatitis A. Auch hier treten keine chronischen Verläufe auf. Eine Besonderheit ist jedoch die hohe Mortalität schwangerer Frauen nach Infektion.

Anders als HAV ist das Hepatitis-E-Virus instabil und somit weniger ansteckend. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von Anti-HEV. Ein Impfstoff steht noch nicht zur Verfügung. Es gelten dieselben Hygieneempfehlungen wie für Hepatitis A.

Hepatitis B

Die weltweit verbreitete Hepatitis-B-Infektion wird sowohl horizontal (von Mutter zu Kind) als auch vertikal (sexuell oder durch Blutkontakt) übertragen. In Deutschland beträgt die jährliche Infektionsrate einschließlich der hochgerechneten unerkannten Fälle etwa 50000/Jahr (11), etwa 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung tragen das Hepatitis-B-Virus in sich (12). Während die perinatale Infektion in Ländern der Dritten Welt absolut dominiert, wird das Virus in den industrialisierten Staaten in der Regel im Erwachsenenalter durch sexuelle Kontakte oder intravenösen Drogenabusus übertragen. Dafür genügen kleinste Blutmengen von 0,00004 ml. Die Inkubationszeit beträgt 60 bis 180 Tage.

Die akute Hepatitis B wird über den Nachweis von HBsAg zusammen mit Anti-HBc-IgM diagnostiziert. Das Hüllantigen HBsAg ist kurz vor, während und kurz nach der Krankheitsphase und einer Erhöhung der Leberenzyme nachweisbar. HBeAg kennzeichnet die Phase hoher Virusreplikation und Infektiosität und ist in der Frühphase der Erkrankung nachweisbar. Mit dem Rückgang der klinischen Erscheinungen und der Leberwerte verschwinden zunächst das HBeAg und dann das HBsAg mit Ausbildung von Anti-HBe und Anti-HBs. Langfristig bleiben Anti-HBc und Anti-HBs (Antikörper gegen Hepatitis-B-Viruskern und -Virushülle) nachweisbar und kennzeichnen die abgelaufene HBV-Infektion und die entstandene Immunität.

95 Prozent der im Erwachsenenalter erworbenen HBV-Infektionen heilen mit Immunität aus, während über 90 Prozent der perinatal übertragenen Fälle chronisch verlaufen. Aus diesem Grund wurde 1994 das HBsAg-Screening in die Schwangerenuntersuchung aufgenommen. Die aktive und passive Impfung des Neugeborenen noch im Kreissaal verhindern die Infektion, damit weitere Übertragungen und das erhöhte Leberkrebsrisiko.

Die chronische HBV-Infektion ist durch eine Persistenz des HBsAg über mehr als sechs Monate definiert. Dessen Nachweis ist der wichtigste serologische Parameter. Das Hüllantigen HBsAg besteht meist über viele Jahre, wobei die Virusreplikation hoch oder niedrig sein kann (HBeAg- oder Anti-HBe-positiv). Die quantitative oder qualitative HBV-DNA-Bestimmung im Hybridisierungsassay oder mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ermöglicht Aussagen über das Ausmaß der Virusreplikation. Eine Leberbiopsie ist bei erhöhten Transaminasen sinnvoll, um das Ausmaß der entzündlichen Aktivität (Grading) und das Stadium der Erkrankung (Fibrose, Zirrhose; Staging) zu bestimmen. Auch die Abklärung zusätzlicher Schädigungsfaktoren wie Alkohol, Medikamente, Verfettung und Eiseneinlagerungen ist möglich.

Therapie der chronischen Hepatitis B

Zahlreiche Medikamente sind bislang in der Therapie der chronischen Hepatitis B untersucht worden. Für die klinische Praxis hat sich bisher nur Interferon-alpha bewährt (Beispiele: Intron A®, Roferon A®) (13 - 17). Der Idealpatient für diese Therapie hat erhöhte Leberwerte (GPT, GOT) und niedrige HBV-DNA-Spiegel im Serum.

Als Standardtherapie werden dreimal 5 bis 10 Millionen IE Interferon-alpha über vier bis sechs Monate dreimal pro Woche subkutan gegeben. Bei bis zu 40 Prozent der Patienten normalisieren sich hierunter die Leberwerte. Gleichzeitig sinkt die Virusmenge im Serum erheblich ab, was in den meisten Fällen einer Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe entspricht. Bei der Hälfte der Patienten läßt sich HBV-DNA dann nur noch mit der Polymerasekettenreaktion nachweisen. Bis zu 60 Prozent dieser Responder eliminieren innerhalb der nächsten vier Jahre das HBsAg. Die Rückfallrate ist niedrig. Bei fünf bis zehn Prozent der Patienten heilt die Hepatitis B unter Interferon aus (Verlust von HBsAg, Nachweis von Anti-HBs).

Nukleosidanaloga sind derzeit noch nicht zur Therapie der chronischen Hepatitis B zugelassen. In Studien wurden Famciclovir, Lamivudin, Lobucavir und Adefovir eingesetzt, die die Virusreplikation deutlich unterdrücken können. Lamivudin hat sich in großen Studien sowohl virologisch als auch biochemisch als wirksam erwiesen (18). Viruslast, Transaminasen und die Histologie werden deutlich gebessert. Ein langdauernder Einsatz dieser Substanzen birgt die Gefahr einer Resistenzentwicklung durch Ausbildung von Mutationen im Hepatitis-B-Polymerase-Gen, die jedoch einen milderen Krankheitsverlauf bewirken können.

Die Lebertransplantation ist für Patienten mit akutem Leberversagen und Leberzirrhose im Endstadium etabliert. Hauptproblem stellt die Reinfektion des Transplantats mit dem Virus dar, die das neue Organ häufig zerstört. Die Gabe von Anti-HBs-Hyperimmunglobulin (Beispiel: Hepatect®) und Lamivudin kann die Reinfektion verhindern. Da das Hepatitis-B-Virus direkt an der Karzinogenese beteiligt ist, tragen Patienten mit Leberzirrhose ein signifikantes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom.

Die Impfung gegen Hepatitis B betrifft entsprechend exponierte Risikopersonen und wird, wie bei der Hepatitis-A-Impfung, auch für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen empfohlen.

Hepatitis D

Das Hepatitis-D-Virus ist ein inkomplettes Virus. Es benötigt die Hüllproteine von HBV zur Replikation und kommt daher nur gleichzeitig mit einer chronischen Hepatitis B vor. HDV ist im Mittelmeerraum, in Asien und in Südamerika endemisch. Während nach simultaner Infektion (Co-Infektion) beide Infektionen in der Regel ausheilen, verschlechtert die Superinfektion einer chronischen Hepatitis B oft den Krankheitsverlauf. Selbst sehr hoch dosierte Interferongaben über lange Zeit bessern die entzündliche Aktivität oft nur vorübergehend. Andere medikamentöse Therapien sind bislang nicht etabliert.

Die erneute Hepatitis nach Reinfektion eines transplantierten Spenderorgans verläuft hingegen meist milder, da das Hepatitis-D-Virus die HBV-Replikation hemmt.

Hepatitis C

Das Hepatitis-C-Virus ist als Erreger der meisten Fälle einer chronischen Hepatitis Non-A-Non-B identifiziert worden. Bis zu achtzig Prozent der parenteral übertragenen Erkrankung verlaufen chronisch.

Während die früher häufige Infektion durch Blutprodukte (Gerinnungsfaktoren, Blutkonserven) nach Einführung des Blutspenderscreenings weitgehend an Bedeutung verloren hat, nimmt die Übertragung durch intravenösen Drogenabusus deutlich zu. In der Drogenszene wird eine Durchseuchung von über neunzig Prozent beobachtet. Etwa die Hälfte der Infektionen läßt sich ätiologisch nicht klären. Hier scheinen Mikroverletzungen, zum Beispiel beim Ohrlochstechen oder Tätowieren, eine Rolle zu spielen. Die sexuelle Übertragung ist ebenfalls möglich, wenn auch viel seltener als bei Hepatitis B. Die perinatale Infektion des Neugeborenen ist ebenfalls selten und betrifft nur fünf Prozent der Geburten von Hepatitis-C-infizierten Müttern. Im medizinischen Bereich kann die Infektion durch Nadelstich- oder Skalpellverletzungen übertragen werden.

Eine postexpositionelle Immunprophylaxe durch Immunglobuline ist, anders als bei Hepatitis A und B, nicht wirksam. Ein Impfstoff gegen Hepatitis C steht nicht zur Verfügung.

Die Diagnose der chronischen Hepatitis C erfolgt zunächst durch den Nachweis von Anti-HCV. Die aktive Infektion mit Virusreplikation läßt sich jedoch nur durch den Nachweis von HCV-RNA in der Polymerasekettenreaktion sichern. Außerdem können die quantitative Hepatitis C-Viruslast und der Genotyp bestimmt werden. Die Leberbiopsie ermöglicht die Beurteilung der Aktivität der Hepatitis (Grading) und des Krankheitsstadiums (Staging). Diese Bewertung spielt für die Indikationsstellung einer Interferontherapie eine wichtige Rolle.

20 bis 30 Prozent der chronisch infizierten Patienten entwickeln innerhalb der nächsten zwanzig Jahre eine Leberzirrhose (19, 20). Das Leberkrebsrisiko ist besonders bei fortgeschrittener Zirrhose signifikant erhöht. Ein größerer Teil der Patienten entwickelt einen milden Verlauf, der auch nach Jahrzehnten nicht zu einer Zirrhose führen muß.

Therapie der akuten und chronischen Hepatitis C

Bei der chronischen Hepatitis C ist die Gabe von Interferon-alpha etabliert (21 - 24). Trotz vieler möglicher Nebenwirkungen liegt die Rate der Therapieabbrüche mit etwa fünf Prozent niedrig. Kandidaten für diese Behandlung sind Patienten mit histologisch nachgewiesener aktiver Hepatitis mit Progreßzeichen wie Fibrose. Patienten mit konstant normalen Leberwerten und alte Menschen sollten nicht mit Interferon behandelt werden.

Die Behandlung beginnt mit dreimal 5 bis 6 Millionen IE Interferon-alpha pro Woche subcutan. Wenn sich die Leberwerte nach drei Monaten normalisiert haben und die HCV-RNA in der Polymerasekettenreaktion negativ geworden ist, wird die Therapie mit dreimal 3 Millionen IE/Woche für weitere neun Monate fortgesetzt. Ist die HCV-RNA nach dreimonatiger Therapie weiterhin positiv, wird die Therapie beendet, da keine Chance einer dauerhaften Viruselimination besteht (Nonresponder). Während die Hälfte der behandelten Patienten nach dreimonatiger Therapie virusnegativ wird, beträgt die Rate der dauerhaften Viruselimination nach zwölfmonatiger Therapie insgesamt nur etwa 25 Prozent, während die HCV-RNA bei den übrigen 25 Prozent erneut auftaucht (Relapse). Nur dann ist eine erneute antivirale Therapie sinnvoll, während Nonresponder auch auf eine zweite Interferontherapie in der Regel nicht ansprechen.

Das Ansprechen auf Interferon wird durch viele Faktoren beeinflußt. Negativ sind der in unseren Regionen dominierende Virusgenotyp 1B, hohe Virusreplikation, lange Krankheitsdauer, zusätzliche Leberverfettung oder Eisenbelastung (Alkohol!).

Die in großen Studien evaluierte Kombinationstherapie mit Ribavirin verdoppelt die Rate der langfristigen Viruselimination bei Ersttherapie von 20 auf 40 Prozent (25, 26) und erhöht die Chance einer dauerhaften Ausheilung bei Relapse-Patienten auf bis zu 60 Prozent (27). Sie wird die Interferonmonotherapie mittelfristig ablösen. Ribavirin soll in der nächsten Zeit zugelassen werden. Da der Stoff zu einer vorübergehenden Auflösung der roten Blutkörperchen führt, können Patienten mit koronarer Herzkrankheit durch den Hb-Abfall und den resultierenden Verlust von Sauerstoffträgern einen Herzinfarkt erleiden. Diese Patienten sollten die Kombination nicht bekommen. Die erhöhte Bildung von Harnsäure kann bei prädisponierten Patienten Gichtanfälle auslösen.

Der Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Amantadin (Beispiel: Virex®), das sowohl virologische als auch biochemische Effekte aufweist, wird derzeit in Studien untersucht.

Die akute symptomatische Hepatitis C ist relativ selten. Da der Anti-HCV-Antikörper nach Infektion erst zeitversetzt positiv wird, kann die Erkrankung nur durch den positiven Nachweis der HCV-RNA in der PCR diagnostiziert werden. Eine Leberbiopsie ist nicht notwendig. Eine rasche Interferontherapie kann bis zu 70 Prozent der Fälle ausheilen und eine Chronifizierung vermeiden (28 - 30). Doch die Ausheilung der Hepatitis C ist schlecht definiert. Auch nach längerem virusfreien Intervall kann das Hepatitis-C-Virus wieder nachweisbar werden. Die Chance einer dauerhaften Elimination steigt mit der Dauer der Virusfreiheit. Im Hepatitis-C-Matrixtest, der Antikörper gegen verschiedene Regionen des Virus nachweist, gehen diese im Lauf der Zeit verloren, während der Antikörper gegen die Core-Region des Virus in der Regel lebenslang persistiert. Eine Immunität wie nach Ausheilung einer Hepatitis B existiert nicht, das heißt, es kann bei entsprechender Exposition erneut zur Infektion kommen.

Neue Therapien in Sicht

Die Hepatitis B und damit auch die Hepatitis D lassen sich durch Impfung von Risikopersonen und infektionsgefährdeten Altersgruppen (Neugeborene und Jugendliche zwischen 11 und 18 Jahren) vermeiden. Kostenrechungen belegen, daß die konsequente und von der ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlene Impfung solcher Bevölkerungsgruppen langfristig die Kosten für die Therapie der Leberzirrhose aufwiegen wird. Auch die Vermeidung des Leberzellkarzinoms sollte in diese Rechnung einbezogen werden.

Die Therapie der Virushepatitis B, C und D hilft derzeit nur einem Teil der Patienten, wenngleich neue Regime und neue Medikamente die Ergebnisse ständig verbessern. Die wachsenden Kenntnisse über die Molekularbiologie der Viren und die Rolle des Immunsystems bei Entwicklung und Verlauf chronischer Infektionen geben Anlaß zur Hoffnung. Neue Arzneistoffe wie Nukleosidanaloga, therapeutische Imfpstoffe und Kombinationstherapien mit Interferon lassen mittelfristig eine signifikante Verbesserung erwarten. Die Lebertransplantation im Endstadium der Leberzirrhose und beim akuten Leberversagen ist fest etabliert, steht jedoch aufgrund des Organmangels nur einer begrenzten Anzahl von Patienten zur Verfügung.

Literatur

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Anschrift der Verfasser:
Dr.Andreas Schüler,
Professor Dr. Michael Peter Manns,
Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie,
Zentrum Innere Medizin,
Medizinische Hochschule Hannover,
Carl-Neuberg-Straße 1,
30625 Hannover
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