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Maßgeschneiderte Antikörper für die Therapie

27.04.1998
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-Medizin

Govi-Verlag

Maßgeschneiderte Antikörper für die Therapie

Bislang sind in Deutschland erst wenige Antikörpepräparate für therapeutische Zwecke zugelassen. Fast einhundert dieser neuartigen Wirkstoffe befinden sich weltweit in der Entwicklung. Neun Techniken ermöglichen die Herstellung von immer wirkungsvolleren Varianten der monoklonalen Antikörper. Die außergewöhnlichen Substanzen erweitern die Therapiemöglichkeiten bei Krebs, nach Organtransplantationen und bei Gefäßerkrankungen.

Der schwedische Immunologe Professor Dr. Hans Wigzell verglich das Immunsystem in einem Aufsatz mit einem Bergwerk, das noch viele Schätze birgt. Ein Juwel stellen die Mitte der siebziger Jahre von César Milstein und Georges Köhler erstmals gewonnenen monoklonalen Antikörper dar. Die beiden Forscher immunisierten Mäuse mit einem Antigen und entnahmen einige Wochen später deren Milz. Anschließend fusionierten sie die Zellen der Milz im Reagenzglas mit Myelomzellen der Maus. Aus dem Gemisch isolierten die beiden Forscher homologe Antikörper produzierende Zellen und kultivierten sie weiter. 1984 erhielten Milstein und Köhler für ihre bahnbrechende Entwicklung den Nobelpreis. Zwei Jahre später ließ das Paul-Ehrlich-Institut das erste Antikörperpräparat unter der Bezeichnung Orthoclone in Deutschland für den Einsatz nach Lebertransplantationen zu.

Inzwischen steht auch ein erstes Antikörperpräparat zur Krebsbehandlung zur Verfügung. Die Antikörper von Panorex greifen die Metastasen des kolorektalen Karzinoms an. Die Epithelzellen der Metastasen weisen eine besonders große Anzahl von Antigen-17-1A -Molekülen an ihrer Oberfläche auf. Diese Eiweißmoleküle erkennt der Panorex-Antikörper; er markiert die Tumorzellen und lockt körpereigene Immunzellen an, die dann die Krebszellen der Metastasen zerstören.

Ein weiteres zugelassenes Präparat (ReoPro) enthält nicht vollständige Antikörpermoleküle, sondern nur Antigen-bindende Fragmente (FAB), die bestimmte Rezeptoren der Blutplättchen blockieren und so die Plättchen am Verklumpen hindern. Sie werden bei Eingriffen nach Arterienverschlüssen eingesetzt und verhüten das Entstehen von Blutgerinnseln.

Diese Antikörper stammen ursprünglich aus der Maus und unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung von den humanen Antikörpern. Gelangen die Eiweißmoleküle aus der Maus wiederholt in den menschlichen Stoffwechsel, können sie dort das Immunsystem alarmieren und werden relativ schnell abgebaut - Eigenschaften, die den therapeutischen Einsatz von Antikörpern bislang einschränkten.

Maus-Moleküle werden humanifiziert


Seit Ende der achtziger Jahre versuchen daher Wissenschaftler die Maus-Moleküle den menschlichen anzupassen. Sie entwickelten neuartige humanifizierte und chimäre monoklonale Antikörper. Für die Erzeugung chimärer Antikörper übertragen die Forscher den kleinen Teil eines Maus-Antikörpers, der für die Erkennung eines Antigens verantwortlich ist, auf einen humanen IgG-Antikörper. Die resultierenden Antikörper modifizieren sie häufig noch weiter und passen einzelne Bausteine des Maus-Anteils dem humanen Vorbild an. Diese Antikörper gleichen weitgehend den humanen und werden als humanifiziert bezeichnet. Nach ersten Studienergebnissen vertragen Patienten diese Immunstoffe besser. Außerdem aktivieren sie, so die Vorstellung von vielen Immunologen, nach der BindungRezeptor gezielter das körpereigene Immunsystem.

Seit Anfang dieses Jahres sind in Europa zwei mit den neuen Verfahren konstruierte Antikörper zugelassen, die die Abstoßungsreaktion nach Lebertransplantationen verhindern sollen. Während die Experten noch darüber streiten, welchen Antikörpern der Vorzug zu geben ist, wurden mittlerweile Verfahren zur Erzeugung von humanen Antikörpern etabliert, die keinerlei Mausanteile enthalten. Von den humanen Antikörpern fanden allerdings erst wenige den Weg in klinische Tests. Dagegen wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit zahlreicher humanifizierter Antikörper zur Zeit in Kliniken überprüft.

Weltweit größte klinische Studie


Bei Professor Dr. Gerhard Schaller und seiner Arbeitsgruppe am Berliner Universitätsklinikum Benjamin Franklin erhalten 4 von weltweit über 400 Brustkrebspatientinnen einmal pro Woche neben der herkömmlichen Chemotherapie eine Antikörperinfusion. Die Patientinnen nehmen an der Studie der amerikanischen Firma Genentics, bei der die US-Arzneimittelbehörde FDA die Aufsicht führt, teil.

Die in Berlin behandelten Frauen leiden an einer besonders aggressiven und schnell metastasierenden Form von Brustkrebs, von der ungefähr ein Drittel aller Patientinnen betroffen. Die bislang zur Behandlung der Metastasen zur Verfügung stehende Chemotherapie vergleicht der Mediziner Schaller mit einem "Holzhammer, mit dem man ein Uhrwerk reparieren möchte". Der neu entwickelte Wirkstoff greift dagegen gezielt die Krebszellen an. Die von Schaller und seiner Gruppe getesteten monoklonalen Antikörper sind gegen die Eiweißmoleküle HER2/-neu gerichtet. Diese Proteine sitzen in der Wand von Tumorzellen, die nur bei der besonders aggressiven Form von Brustkrebs auftreten. Die Rezeptormoleküle HER2/-neu steuern das rasante Tempo der Vermehrung der Krebszellen und deren Ablösung vom Zellverband. Die den Patientinnen verabreichten Antikörper spüren die Rezeptoren an der Zelloberfläche auf, docken dort an und leiten die Zerstörung der Krebszelle durch das Immunsystem ein. "Die Auflösung so großer Metastasen" hatte Schaller zuvor "noch nie gesehen". Bei einigen Patientinnen erhöhe das neue Präparat die Überlebenschancen gewaltig. Die Firma Genentics hofft nun, das Präparat Ende dieses Jahres auf den amerikanischen Markt zu bringen.

Aber die Entwicklung der neuartigen Wirkstoffe geht weiter. Das Darmstädter Unternehmen Merck testet einen bispezifischen Antikörper für die Krebstherapie. Das in den USA entwickelte Antikörpermolekül EMD 82633 besitzt zwei verschiedene Greifarme. Während ein Arm an die Tumorzelle bindet, fixiert der andere Arm die körpereigenen Killerzellen und leitet die Zerstörung der Krebszelle ein. In anderen Labors planen Wissenschaftler Antikörper mit Radionukleotiden und Chemotherapeutika zu beladen, um diese Verbindungen gezielt zu den Krebszellen zu transportieren. Die Y-förmigen Juwele des Immunsystems bergen noch viele Anwendungsmöglichkeiten.

PZ-Artikel von Angela Haese, Berlin

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