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Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Tiludronat, vier neue Bisphosphonate

23.04.2001
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NEUE ARZNEISTOFFE

Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Tiludronat, vier neue Bisphosphonate

von Barbara Peruche und Martin Schulz, Eschborn
unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Bisphosphonate ähneln den natürlich vorkommenden Pyrophosphaten in ihrer chemischen Struktur, wobei die leicht hydrolysierbare P-O-P-Struktur durch eine P-C-P-Struktur ersetzt ist. Durch Veränderung der beiden Liganden am Kohlenstoffatom entstand eine Vielzahl an Verbindungen, die sich in ihrer biologischen Aktivität, der Kinetik und Toxikologie unterscheiden. Bisphosphonate haben osteotrope Eigenschaften und kommen vor allem bei Morbus Paget, der Tumorhypercalcämie und Osteoporose zum Einsatz.

Etidron- (Didronel® und andere), Clodron- (Bonefos® und andere) und Pamidronsäure (Aredia®) sind einige bereits auf dem pharmazeutischen Markt verfügbare Bisphosphonate. Die Reihe wurde in den letzten Jahren durch vier weitere Verbindungen, die Natriumsalze der Alendron-, Ibandron-, Risedron- und Tiludronsäure, zur Behandlung von Knochenstoffwechselerkrankungen ergänzt (1 - 5).

Chemische Klassifikation

Alendronsäure, (4-Amino-1-hydroxybutyliden)diphosphonsäure (IUPAC), Ibandronsäure, [1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]diphosphonsäure (IUPAC), Risedronsäure (1-Hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]diphosphonsäure (IUPAC) sowie Tiludronsäure (4-Chlorphenylthio)methylendiphosphonsäure (IUPAC) sind Analoga der natürlich vorkommenden Pyrophosphate (siehe Formeln). Im Gegensatz zu diesen werden Alendron- und Ibandronsäure beziehungsweise ihre Natriumsalze nicht hydrolysiert und lagern sich somit als unveränderte Wirkstoffe in der Knochensubstanz an (6 - 9).

Indikationen und Anwendung

Alendronsäure (Fosamax®) ist für die Therapie der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause zugelassen. Eine Indikationserweiterung zur Behandlung der Steroid-induzierten Osteoporose bei Männern und Frauen ist beantragt. Diese Indikationserweiterung wurde in den USA bereits erteilt und betrifft Patienten, die täglich mindestens 7,5 mg Prednisolonäquivalent einnehmen und eine niedrige Knochendichte aufweisen.

Als tägliche Dosierung wird empfohlen, morgens nüchtern eine Tablette einzunehmen, dies entspricht 10 mg Alendronsäure. Die Einnahme sollte mindestens 30 Minuten vor dem ersten morgendlichen Essen oder Trinken, vor jeglichen Getränken und vor Einnahme jeglicher anderer Arzneimittel mit einem vollen Glas Leitungswasser (kein Mineralwasser!) erfolgen. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel, Calcium und Antacida können die Resorption beeinträchtigen (siehe Wechselwirkungen).

Um den Transport in den Magen zu erleichtern und um mögliche Reizungen des Ösophagus zu vermindern, sollte Fosamax® nach dem morgendlichen Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser geschluckt werden. Der Patient sollte nach der Einnahme mindestens 30 Minuten in aufrechter Haltung verbleiben und sich nicht hinlegen. Die Einnahme sollte nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem morgendlichen Aufstehen (also noch im Liegen) erfolgen, da dann das Risiko ösophagealer Nebenwirkungen steigt.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 35-60 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <35 ml/min) ist Alendronsäure kontraindiziert (6, 12).

Ende 2000 wurde von der FDA in USA eine 70-mg-Formulierung von Alendronat zur einmal wöchentlichen postmenopausalen Osteoporosebehandlung zugelassen. Diese Wochentablette, deren Wirksamkeit in klinischen Studien belegt ist, stellt eine wesentliche Erleichterung für die betroffenen Patientinnen dar. Eine Zulassung für Deutschland wird noch in diesem Jahr erwartet (10).

Ibandronsäure (Bondronat®) ist zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen zugelassen. Vor der Behandlung sollte bei den Patienten für einen angemessenen Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung gesorgt werden. Bei der Dosierung sollte man den Schweregrad der Hypercalcämie und die Art des Tumors berücksichtigen. Im allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hypercalcämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel >3 mmol/l oder >12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam.

Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel entspricht rechnerisch den folgenden Formeln:

  • (mmol/l) = Serumcalcium (mmol/l) minus [0,02 x Albumin (g/l)] plus 0,8 oder
  • (mg/dl) = Serumcalcium (mmol/l) plus 0,8 x [4-Albumin (g/dl)].

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel-Wertes von mmol/l in mg/dl ist der mmol/l-Wert mit dem Faktor vier zu multiplizieren (die relative Molekülmasse für Calcium beträgt 40,08).

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von sieben Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mittlere Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 beziehungsweise 4 mg 18 bis 19 Tage; bei der Dosis von 6 mg betrug die mittlere Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (n = 50) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hypercalcämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hypercalcämie wieder auftritt oder bei ungenügender Wirksamkeit.

Ibandronat wird als intravenöse Infusion verabreicht. Das Konzentrat wird mit 500 ml isotonischer Kochsalzlösung (oder 500 ml 5-prozentiger Glucoselösung) verdünnt und über zwei Stunden infundiert. Da eine versehentliche intraarterielle oder paravenöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann, muss gewährleistet sein, dass Bondronat® nur intravenös verabreicht wird (7, 15).

Risedronsäure (Actonel® 5 mg) ist zugelassen zur Vorbeugung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko, zur Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose und zur Verringerung des Risikos von Wirbelkörperfrakturen sowie zum Erhalt und zur Erhöhung der Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen, die eine systemische Langzeitbehandlung (länger als drei Monate) mit Glucocorticoiden in Tagesdosen ³ 7,5 mg Prednison (-äquivalent) erhalten. Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 5 mg. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Actonel® 30 mg ist zugelassen zur Behandlung des Morbus Paget (Ostitis deformans). Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 30 mg über zwei Monate. Muss die Behandlung wiederholt werden (nach einer mindestens zweimonatigen Behandlungspause), kann die erneute Therapie mit derselben Dosierung und Behandlungsdauer erfolgen.

Die Resorption von Risedronsäure-Natriumsalz wird durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Damit eine ausreichende Resorption gewährleistet ist, sollten Patienten die Tablette entweder morgens nüchtern, mindestens 30 Minuten vor der erstmaligen Nahrungsaufnahme, oder zu einem beliebigen Zeitpunkt des Tages mit mindestens zweistündigem Abstand zur Einnahme von Nahrung und Getränken, aber spätestens 30 Minuten vor dem Zubettgehen mit ausreichend Wasser einnehmen. Die Filmtabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage in den Magen zu erleichtern, sollte dabei eine aufrechte Körperhaltung eingenommen werden. Die Patienten sollten sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen. Bei unzureichender Aufnahme von Calcium oder Vitamin D mit der Nahrung ist die zusätzliche Gabe von Calcium oder Vitamin D in Erwägung zu ziehen, insbesondere auch, weil der Knochenumbau bei Morbus Paget signifikant erhöht ist.

Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung nicht nötig, da die Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung bei älteren (über 60 Jahren) und jüngeren Patienten vergleichbar sind.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern und Heranwachsenden wurde nicht untersucht, so dass entsprechende Empfehlungen nicht gegeben werden können (8, 16).

Tiludronsäure (Skelid®) ist zur Behandlung des Morbus Paget zugelassen. Tiludronsäure wird beim Erwachsenen als perorale Einzeldosis (400 mg täglich) über einen Zeitraum von zwölf Wochen verabreicht. Bei juvenilem Morbus Paget ist Tiludronsäure nicht indiziert (siehe Kontraindikationen).

Die Einnahme der täglichen Einzeldosis sollte zwei Stunden vor oder nach einer Mahlzeit mit einem Glas Wasser erfolgen. In diesem Zeitraum sollte der Patient dazu angehalten werden, keine Nahrungsmittel oder Getränke mit einem hohen Calciumgehalt (insbesondere Milch und Milchprodukte) und auch keine Antacida zu sich zu nehmen (siehe Wechselwirkungen).

Die Behandlung beträgt im allgemeinen drei Monate. Die meisten Patienten sprechen bereits während einer Behandlungsdauer von drei Monaten auf die Therapie an, unabhängig davon, ob zuvor mit einem anderen Bisphosphonat behandelt wurde oder nicht. Die Verbesserung des Wertes der alkalischen Serumphosphatase kann über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten nach Beendigung der Therapie anhalten.

Die Behandlung kann zu einem späteren Zeitpunkt wiederholt werden, wenn die Laborparameter (Zunahme der alkalischen Phosphatasen mit oder ohne Zunahme des Hydroxyprolins im Urin) oder Schmerzen ein Krankheitsrezidiv ankündigen. Dies sollte aber erst nach einer Therapiepause von mindestens sechs Monaten geschehen.

Bei Patienten mit einem M. Paget sollte auf eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D geachtet werden (siehe oben). Calciumstoffwechselstörungen (Hypocalcämie, Viatmin-D-Mangel) sollten vor der Behandlung korrigiert werden (9, 17)

Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Der therapeutische Nutzen von Bisphosphonaten ist bisher bei den folgenden Erkrankungen mit erhöhter Osteoklastenaktivität untersucht worden: M. Paget, tumorinduzierte Hypercalcämie, Tumorosteolyse, Plasmozytom und Osteoporose.

Hauptwirkort der Bisphosphonate sind die Osteoklasten. Auf Grund der P-C-P-Struktur werden sie schnell und stark an den Hydroxylapatit des Knochens gebunden und in die mineralisierte Knochenmatrix eingelagert, aus der sie dann kontinuierlich freigesetzt werden.

Bisphosphonate hemmen die Knochenresorption durch direkte oder indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivität; der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Es ist wahrscheinlich, dass die Osteoklasten beim Knochenabbau Bisphosphonat-haltiges Knochenmineral aufnehmen. Desweiteren wird unter Bisphosphonateinfluss die Differenzierung aus Vorläuferzellen gebremst und ein beschleunigter Apoptosetod der Osteoklasten beobachtet.

Der Knochenumsatz ist verringert, während die Osteoblastenaktivität und Knochenmineralisation erhalten bleiben.

Schwächer ausgeprägt und wahrscheinlich als indirekter Effekt der antiresorptiven Wirkung kommt es unter Bisphosphonaten zu einer verminderten Knochenneubildung, insgesamt (netto) nimmt somit die Knochenmasse zu (1 - 5, 12, 15 - 17).

Unerwünschte Wirkungen

Unter Alendronsäure treten gelegentlich Bauchschmerzen, Völlegefühl, Dyspepsie, Dysphagie, Blähungen, Obstipation, Diarrhoe, ösophageale Ulcerationen, Kopfschmerzen sowie Muskel-, Knochen- und Gelenkschmerzen auf.

Selten kommt es zu Hautausschlag und Hautrötungen, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem.

Selten wurde von Ulcera ventriculi oder duodeni, einige schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet; jedoch wurde ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen. Folgende unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltraktes wurden nach Markteinführung berichtet: Übelkeit, Erbrechen, Ösophagitis, ösophageale Erosionen, selten Ösophagus-Strikturen sowie oropharyngeale Ulcerationen. Hautrötungen (gelegentlich von Photosensitivität begleitet) sowie Uveitis.

In doppelblinden Multicenter-Studien wurde unter der Behandlung mit Fosamax® ein asymptomatischer, leichter und vorübergehender Abfall des Serumcalciums und des Serumphosphates bei circa 18 Prozent beziehungsweise 10 Prozent der Patienten gemessen (versus placebobehandelte Gruppe 12 Prozent beziehungsweise 3 Prozent). Die Inzidenz eines Abfalls von Serumcalcium auf unter 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und von Serumphosphat auf unter 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) war unter der Behandlung im Vergleich zu Placebo jedoch gleich. Im Zusammenhang mit diesen Laborbefunden ergaben sich keine klinischen Anzeichen einer Hypocalcämie (6, 12 - 14).

Nach intravenöser Gabe von Ibandronsäure tritt als häufigste unerwünschte Wirkung ein Anstieg der Körpertemperatur auf. Gelegentlich wird auch über ein grippeähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen oder Muskelkater-ähnliche Schmerzen berichtet. In den meisten Fällen ist keine spezielle Behandlung erforderlich, und die Symptome bilden sich nach einigen Stunden oder Tagen zurück.

Die verminderte Calciumausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen. In Einzelfällen wurde über gastrointestinale Unverträglichkeit berichtet.

Die Behandlung mit anderen Bisphosphonaten wurde mit bronchospastischen Reaktionen bei Patienten mit ASS-sensitivem Asthma in Zusammenhang gebracht (7, 15).

Die Mehrzahl der in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen unter Risedronsäure waren leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Behandlungsabbruch (Tabelle). Es wurde keine Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

 

Tabelle: Zugelassene Anwendungsgebiete für Bisphosphonate

Substanz

Handelsname

Zugelassene Anwendungsgebiete  

postmenopausale Osteoporose

Glucocorticoid-induzierte Osteoporose

Morbus Paget 

tumor-induzierte Hypercalcämie1 und Osteolyse2

Verhinderung heterotoper Ossifikationen

Alendronat

Fosamax®

+

+ (USA)

 

 

 

Clodronat

Bonefos®

 Ostac®

 

 

 

+1,2

+1,2

 

Etidronat

Didronel®

Diphos® 

und andere (Generika)

+

+

+

+

+

+

  

+

+

Ibandronat

Bondronat®

 

 

 

+1

 

Pamidronat

Aredia®

 

 

+

+1,2

 

Risedronat

Actonel®


(5 mg)

 

+
 (30mg)

 

 

Tiludronat

Skelid®

 

 

+

 

 

 

Bei Patienten, die regelmäßig (an drei oder mehr Tagen pro Woche) 5 mg Risedronsäure einnehmen, war die Inzidenz unerwünschter Reaktionen im oberen Gastrointestinaltrakt ähnlich jener bei den Kontrollpatienten (8, 16).

Unter Tiludronsäure können dosisabhängig leichte bis mäßige Magenschmerzen, Übelkeit oder Diarrhoe auftreten.

Selten kommt es zu Schwächezuständen (Asthenie), Schwindel, Kopfschmerzen und allergischen Hautreaktionen (9, 17).

Kontraindikationen

Bei bekannten Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber den Wirkstoffen (und der Wirkstoffgruppe) ist deren Anwendung kontraindiziert. Auf Grund unzureichender oder fehlender klinischer Erfahrung bei der Anwendung bei Kindern sollten diese keine Bisphosphonate einnehmen. Gleiches gilt für die Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit (6 - 9, 12, 15 - 17).

Für Alendronsäure gelten folgende Kontraindikationen:

  • Erkrankungen des Ösophagus, die den Transport in den Magen verzögern können, wie Strikturen und Achalasie
  • Unvermögen, über mindestens 30 min aufrecht zu stehen oder zu sitzen
  • Hypocalcämie
  • schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <35 ml/min; für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min liegen keine Daten vor).

Ibandronsäure darf nicht angewendet werden bei einer schweren Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >5 mg/ml oder 442 mmol/l).

Risedronsäure ist kontraindiziert bei Hypocalcämie und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Für Tiludronsäure gelten die Kontraindikationen:

  • schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min); bei leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min) beziehungsweise mittlerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) Niereninsuffizienz sollte Tiludronsäure mit Vorsicht gegeben werden; die Nierenfunktion ist regelmäßig zu überwachen.
  • juveniler Morbus Paget
  • Schwangerschaft und Stillzeit: obwohl sich unter Tiludronsäure in Reproduktionsstudien keine schädlichen Auswirkungen gezeigt haben, wurde in tierexperimentellen Untersuchungen mit anderen Bisphosphonaten über eine verzögerte Reifung und Verknöcherung des fetalen Skelettes berichtet. Daten über den transplazentaren Übergang der Tiludronsäure bei Frauen fehlen.

Wechselwirkungen

Nahrungsmittel und Getränke sowie Calcium und Antacida können bei gleichzeitiger Gabe mit Alendronat-Mononatrium dessen Resorption beeinträchtigen.

Keine relevanten Wechselwirkungen zeigten sich in klinischen Studien bei der gleichzeitigen Gabe von Alendronat-Mononatrium mit Magensäure-Sekretionshemmern, Anticholinergika, Acetylsalicylsäure (ASS), NSAR, Benzodiazepinen, Sedativa, Hypnotika, b-Blockern, Calciumantagonisten, Diuretika, Thiaziden, Vasodilatatoren, Schilddrüsenhormonen und Glucocorticoiden.

In klinischen Studien erhöhte sich die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen auf den oberen Gastrointestinaltrakt bei den Patienten, die Alendronat-Mononatrium in höheren Dosierungen als 10 mg pro Tag und gleichzeitig ASS erhielten (6, 12).

Mit Ibandronsäure wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Wirkstoffe zu einer Senkung der Serumcalciumspiegel über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten (7, 15).

Auch mit Risedronsäure wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt; jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in den klinischen Studien. Unter Patientinnen in den Phase-III-Studien zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde bei 29 Prozent der Gebrauch von ASS beziehungsweise bei 37 Prozent von anderen NSAR erfasst.

Bei Bedarf kann Risedronsäure gleichzeitig mit einer Estrogensubstitution angewandt werden. Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit mehrwertigen Kationen (zum Beispiel Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Risedronsäure.

Natriumrisedronat wird nicht im Körper metabolisiert, es induziert keine Cytochrom-P450-Enzyme und weist eine geringe Proteinbindung auf (8, 16).

Da Calcium die Resorption von Tiludronsäure vermindert, sollte die Substanz nicht innerhalb von zwei Stunden vor oder nach der Einnahme von Calciumsalzen, Mahlzeiten oder Getränken mit hohem Calciumgehalt verabreicht werden.

Ebenso sollte Tiludronsäure nicht gleichzeitig mit Antacida gegeben werden, die Calcium-, Aluminium- oder Magnesiumsalze enthalten, sowie mit anderen nicht systemisch wirkenden gastrointestinalen Therapeutika (Verminderung der Resorption von Bisphosphonaten im Gastrointestinaltrakt).

Tiludronsäure sollte nicht gleichzeitig mit Indometacin eingenommen werden, da es die Bioverfügbarkeit von Tiludronsäure erhöht.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tiludronsäure verändern sich nicht signifikant bei gleichzeitiger Gabe von ASS oder Diclofenac. Die pharmakokinetischen Daten von Digoxin werden durch die gleichzeitige Gabe von Tiludronsäure nicht signifikant verändert.

Die gleichzeitige Gabe von Tiludronsäure mit Produkten, die zu einer Mineralisationsstörung der Knochen führen können, wie beispielsweise Glucocorticoide, sollte vermieden werden (9, 17).

Pharmakokinetik

Studien an Ratten haben ergeben, dass sich nach intravenöser Gabe von 1 mg Alendronat/kg Körpergewicht die Substanz vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich aber dann rasch in Knochen umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state, ohne Knochen, beträgt beim Menschen mindestens 29 Liter. Die Plasmakonzentrationen nach peroraler Gabe therapeutischer Dosen von Alendronat-Mononatrium sind zu niedrig, um analytisch nachgewiesen zu werden (<5 ng/ml). Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Nach intravenöser Gabe einer einzelnen Dosis von 14C-markiertem Alendronat-Natrium werden etwa 50 Prozent der radioaktiv markierten Substanz innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; nur wenig oder keine radioaktive Substanz wurde in den Faeces wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe einer einzelnen Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat-Natrium 71 ml/min. Die Plasmaspiegel fielen um mehr als 95 Prozent innerhalb von sechs Stunden nach intravenöser Gabe. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronat-Natrium aus den Knochen auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronat wird nicht durch das saure oder basische Transportsystem der Niere bei Ratten ausgeschieden, und es ist deshalb nicht anzunehmen, dass es bei der Ausscheidung anderer Medikamente durch diese Systeme bei Menschen zu Wechselwirkungen kommen könnte. Die präklinischen Studien haben ergeben, dass nicht an den Knochen angelagertes Alendronat rasch über den Urin ausgeschieden wird. Nach chronischer Gabe mit kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg Körpergewicht bei Tieren gab es keinen Hinweis einer Sättigung oder Knochenaufnahme.

Auch wenn noch keine klinischen Befunde vorhanden sind, ist damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronat, wie in den Tierversuchen, auch beim Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert ist. Deshalb ist bei diesen Patienten eine etwas höhere Kumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten.

Die Eiweißbindung im menschlichen Plasma beträgt circa 78 Prozent. Die absolute Bioverfügbarkeit für Dosen zwischen 5 und 40 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor der Aufnahme eines standardisierten Frühstücks liegt zwischen 0,6 und 0,7 Prozent.

Die Bioverfügbarkeit reduziert sich um etwa 40 Prozent, wenn Alendronat eine halbe oder eine Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wird. In zwei großen kontrollierten Studien zum Nachweis der Wirksamkeit wurde Alendronat mindestens eine Stunde vor dem ersten Essen und Trinken verabreicht (6, 11 - 12).

Die pharmakokinetischen Parameter von Ibandronsäure wurden nach einmaliger Injektion von 0,5, 1,0 beziehungsweise 2,0 mg Ibandronsäure an gesunden freiwilligen Probanden oder nach einmaliger Infusion von 2,0, 4,0 beziehungsweise 6,0 mg Ibandronsäure bei 20 Frauen in der Postmenopause ermittelt.

Unabhängig von der Dosis bestimmte man die folgenden Daten:

  • terminale Halbwertszeit: 10-16 Stunden
  • Gesamtkörperclearance: 130 ml/min
  • renale Clearance: 88 ml/min
  • renale Wiedergewinnung (0-32 h): 60 Prozent
  • scheinbares Verteilungsvolumen: 150 l

Die Ausscheidung erfolgt in zwei Phasen. Die intravenös verabreichte Substanz wird unverändert zum größten Teil über die Niere ausgeschieden. Die Restmenge ist an das Knochengewebe gebunden.

Nach Infusion von 2,4 beziehungsweise 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die kinetischen Parameter dosisproportional. Die höchste erreichte Serumkonzentration betrug nach einmaliger zweistündiger Infusion von 6 mg 328 ng/ml und nach einmaliger intravenöser Injektion von 2 mg 246 ng/ml.

Es liegen keine Daten für Patienten mit Hypercalcämie sowie Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor.

Die Plasmaproteinbindung ist unabhängig von der Serumkonzentration. Bis zu einer Konzentration von 2000 ng/ml beträgt sie 99 Prozent. Solche Serumspiegel werden bei therapeutischen Dosen nicht erreicht.

Eine langdauernde Bindung von Ibandronsäure an das Knochengewebe kann angenommen werden. Klinische Daten hierzu liegen jedoch nicht vor (7, 15).

Die Resorption der Risedronsäure erfolgt nach peroraler Gabe verhältnismäßig schnell (tmax etwa 1 h) und ist im Bereich von 2,5-30 mg dosisunabhängig.

Die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt 0,63 Prozent und wird vermindert, wenn Natriumrisedronat zusammen mit Nahrung verabreicht wird.

Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaproteinbindung etwa 24 Prozent. Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; 84 Prozent einer intravenös verabreichten Dosis findet man nach 28 Tagen im Urin wieder.

Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei der Unterschied wahrscheinlich der Knochenadsorption zuzuschreiben ist.

Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance.

Nach intravenöser Gabe von Tiludronsäure zeigt die Konzentration-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden (8, 16).

Ein bis zwei Stunden nach der Einnahme von 400 mg Tiludronsäure wird die maximale Plasmakonzentration Cmax (2,3 ± 1,1 mg/l) erreicht.

Nach wiederholter Gabe einer Dosis von 400 mg Tiludronsäure täglich schwanken die Cmax-Werte deutlich zwischen 1 und 5 mg/l.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tiludronat ist etwa 10-fach höher als die von Alendronat und Risedronat und beträgt im Mittel 6 Prozent; sie variiert zwischen 2 und 11 Prozent. Bei der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme sowie der Einnahme von Calciumsalzen vermindert sich die Bioverfügbarkeit.

Die Plasmaeiweißbindung an Albumin beträgt 91 Prozent und ist über den therapeutischen Konzentrationsbereich konstant. Weniger als 5 Prozent der Substanz wird an rote Blutkörperchen gebunden. Ungefähr die Hälfte der aufgenommenen Dosis wird an den Knochen gebunden.

Tiludronsäure wird unverändert im Urin ausgeschieden. 48 Stunden nach peroraler Gabe einer Einzeldosis finden sich 3,5 ± 1,9 Prozent wieder. Nach Behandlungsabbruch teilt sich der Verlauf des Plasmaspiegels in zwei Phasen, von denen die zweite sehr viel langsamer und wegen der niedrigen Plasmakonzentration schwer bestimmbar ist (Halbwertszeit über 100 Stunden). Diese zweite Phase ergibt sich durch den Knochenumbau und die sehr langsame Freigabe von Tiludronat aus den Knochen (9, 17 - 18).

Klinische Prüfung

Die Wirksamkeit der Bisphosphonate bei verschiedenen Knochenerkrankungen wurde intensiv in klinischen Studien untersucht. Beispielhaft wird an dieser Stelle zu jedem Wirkstoff nur eine Studie aufgeführt:

Alendronat führte in einer über 48 Wochen durchgeführten randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie zu einer Erhöhung der Knochendichte bei Patienten, die langfristig Glucocorticoide erhielten (20): bei 477 Patienten (Männer und Frauen im Alter zwischen 17 und 83 Jahren) wurde die Wirksamkeit von zwei Dosierungen Alendronat untersucht. Die Knochendichte der Lendenwirbelsäule, an Femurhals und Trochanter wurden unter 5 beziehungsweise 10 mg Alendronat im Vergleich zur Placebogruppe signifikant erhöht; der Knochenumsatz wurde erniedrigt. Der Effekt war alters- und geschlechtsunspezifisch.

Bezüglich weiterer Studien verweisen wir auf die Literatur (21 - 25).

In einer randomisierten Phase-II-Studie (26) wurde der Einfluss von drei verschiedenen Ibandronat-Dosierungen an 174 Krebspatienten mit Calciumspiegeln über 2,7 mmol/l untersucht. Ibandronat führte zu einer dosisabhängigen Reduktion der Serumcalciumspiegel. Eine Dosierung von 2 mg war erforderlich, um einen den anderen Bisphosphonaten (Pamidron-, Clodronsäure) äquivalenten Effekt, wie er in vorherigen Studien gezeigt wurde, zu erzielen. Bezüglich weiterer Studien verweisen wir auf die Literatur (27 - 29).

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie (30), die zwischen 1993 und 1998 in 110 Zentren in den USA durchgeführt wurde, verabreichte man insgesamt 2458 postmenopausalen Patientinnen mit jeweils mindestens einer Wirbelfraktur drei Jahre lang Risedronat (2,5 oder 5 mg/Tag peroral) beziehungsweise Placebo. Außerdem wurde eine Calciumsubstitution (1 g täglich) durchgeführt und darüber hinaus Vitamin D (Cholecalciferol bis zu 500 I.E./Tag) substituiert, sofern bei Studienbeginn die 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration niedrig war.

Die Prüfung der 2,5-mg-Dosierung wurde nach einem Jahr wegen nicht ausreichender Wirksamkeit abgebrochen. Unter 5 mg Risedronat (n=489 versus Placebo n=450) verringerte sich die kumulative Inzidenz neuer Wirbelfrakturen um 41 Prozent im Zeitraum von drei Jahren (p=0,003). Die kumulative Inzidenz nicht vertebraler Frakturen im Zeitraum von drei Jahren war unter Risedronat um 39 Prozent niedriger als unter Placebo (p=0,02). Gegenüber Placebo kam es unter Risedronat zu einer signifikanten Zunahme der Knochendichte im Bereich der Lendenwirbelsäule, am Femurhals und Trochanter sowie in der Radiusschaftmitte. Bezüglich weiterer Studien verweisen wir auf die Literatur (31).

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie (n=139) zur Behandlung des Morbus Paget (18) erwies sich Tiludronat als wirksam und gut verträglich; der therapeutische Effekt von täglich 400 mg (n= 46) über zwölf Wochen war der 200-mg-Dosierung (n= 45) überlegen. Innerhalb des Gesamtbeobachtungszeitraums von 24 Wochen war die Reduktion des Serumcalciumspiegels signifikant größer unter 400 mg Tiludronsäure als unter zu 200 mg (p<0,05).

 

 

Wertende Zusammenfassung

Bisphosphonate haben eine hohe Affinität zum Knochenmineral, werden dort jahrelang gebunden und hemmen über direkte und indirekte Wirkmechanismen den Knochenabbau. Dieser antiresorptive Effekt wird bei verschiedenen Knochenerkrankungen therapeutisch genutzt.

Die Palette der therapeutisch einsetzbaren Bisphosphonate wurde in jüngster Zeit um die Substanzen Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Tiludronat erweitert. Einsatzgebiete sind die Prophylaxe und Behandlung der postmenopausalen Osteoporose der Frau (Alendronat, Risedronat), Morbus Paget (Tiludronat) und die tumorinduzierte Hypercalcämie mit oder ohne Metastasenbildung (Ibandronat): Bei diesen Indikationen zeigten die genannten Substanzen eine gute Wirksamkeit bei gering ausgeprägtem Nebenwirkungspotenzial.

Indikationserweiterungen sind bereits beantragt, so zum Beispiel für Alendronat die Behandlung der Osteoporose beim Mann oder die Behandlung der Glucocorticoid-induzierten Osteoporose bei Mann und Frau.

Letzteres zeigt auch, dass spezifizierte Indikationen für die zugelassenen Bisphosphonate aus pharmakologischer Sicht nicht haltbar sind (siehe Tabelle); letztlich handelt es sich um Substanzen mit ein- und demselben Wirkmechanismus, und die Zuordnung spezifischer Indikationen ist eher Gegenstand des Firmenmarketings. Die Frage, welches Bisphosphonat letztlich für eine bestimmte Indikation das geeignetste ist, relativiert sich somit.

 

Arzneimittelprofil

Alendronsäure-Mononatriumsalz ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Fosamax® 10 mg der Firma MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar. Eine Tablette enthält 13,05 mg Alendronat-Mononatrium x 3 H2O, entsprechend 10 mg Alendronsäure. Weitere Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose-Natrium, Magnesiumstearat, Carnaubawachs (6).

Ibandronsäure-Mononatriumsalz ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Bondronat® 1 beziehungsweise 2 mg Ampullen der Firma Roche Registration Ltd., Hertfordshire, U.K.. Eine Ampulle Bondronat® 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1,25 mg Ibandronsäure-Mononatriumsalz-Monohydrat, entsprechend 1 mg Ibandronsäure. Eine Ampulle mit 2 ml Konzentrat enthält 2,25 mg Ibandronsäure-Mononatriumsalz-Monohydrat, entsprechend 2 mg Ibandronsäure. Hilfsstoffe sind Natriumchlorid, 99-prozentige Essigsäure, Natriumacetat und Wasser für Injektionszwecke, jeweils entsprechend Ph.Eur. (7).

Risedronsäure-Mononatriumsalz ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Actonel® 5 mg beziehungsweise 30 mg Filmtabletten der Firmen Procter&Gamble Pharmaceuticals-Germany GmbH, Weiterstadt, und im Mitvertrieb der Aventis Pharma Deutschland GmbH, Frankfurt am Main. Eine Filmtablette enthält 5 mg beziehungsweise 30 mg Risedronsäure-Mononatriumsalz, entsprechend 4,64 mg beziehungsweise 27,8 mg Risedronsäure. Hilfsstoffe sind für den Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat; für den Filmüberzug: Eisenhydrat (E172), Hypromellose, Macrogol 400 und 8000, Hyprolose, Siliciumdioxid, Titandioxid (E171) (8).

Tiludronsäure-Dinatriumsalz ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Skelid®200 mg Tabletten der Firma Sanofi Synthelabo GmbH, Berlin. Eine Tablette enthält 240 mg Tiludronsäure Dinatriumsalz, entsprechend 200 mg Tiludronsäure. Hilfsstoffe sind: Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, Crospovidon, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat (9).

 

Literatur

  1. N.N., Therapie mit Biphosphonaten bei Knochenerkrankungen. Wirkungen, Indikationen, Nebenwirkungen (Teil I). Arzneimittelbrief 6 (1998) 41 - 44.
  2. N.N., Therapie mit Biphosphonaten bei Knochenerkrankungen. Wirkungen, Indikationen, Nebenwirkungen (Teil II). Arzneimittelbrief 7 (1998) 49 - 52.
  3. Hofbauer, L. C., et al., Aktueller Stand zur Therapie mit Biphosphonaten. Dtsch. Med. Wschr. 122 (1997) 835 - 841.
  4. Raue, F., Grauer, A., Biphosphonate bei Knochenstoffwechselerkrankungen. Arzneimittelther. 15, 6 (1997) 180 - 187.
  5. Minne, H. W., Bisphosphonate bei metabolischen Knochenkrankheiten. Apotheker Journal 19, 3 (1997) 10 - 12.
  6. Fosamax®, Fachinformation. MSD Sharp & Dohme GmbH Haar, September 1999
  7. Bondronat®, Fachinformation. Roche Reg. Ltd. Hertfordshire U.K., März 1999.
  8. Actonel®, Fachinformation. Procter & Gamble Weiterstadt, Aventis Pharma Deutschland GmbH Bad Soden a. T., April 2000.
  9. Skelid®, Fachinformation. Sanofi Winthrop GmbH München, Mai 1996.
  10. N.N., Alendronat einmal wöchentlich. Dtsch. Apoth. Ztg. 140 (2000) 5787 - 5788.
  11. Porras, A. G. et al., Pharmacokinetics of alendronate. Clin. Pharmakokinet. 36, 6 (1999) 315 - 328.
  12. Jeal, W., et al., Alendronate - a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in postmenopausal osteoporosis. Drugs 53, 3 (1997) 415 - 434.
  13. N.N., Alendronat. Pharma-Kritik 18 (1996) 9 - 11, 21.
  14. N.N., Behandlung der Osteoporose mit Biphosphonat Alendronat (Fosamax). Arznei-Telegramm 27, 12 (1996) 118 - 119.
  15. De Groen, P. C., et al., Esophagitis associated with the use of alendronate. N. Engl. J. Med. 335 (1996) 1016 - 1021.
  16. Dooley, M., Balfour, J. A., Ibandronate. Drugs 57, 1 (1999) 101 - 108.
  17. N.N., Biphosphonat Risedronat (Actonel). Arznei-Telegramm 31, 6 (2000) 51 - 52.
  18. Proceedings of an Official Satellite Symposium held at the XIIth International Conference on Calcium Regulating Hormones - Tiludronate for bone diseases. Bone 17, 5 Supplement (1995) S471 - S519.
  19. Schwietert, H. R., et al., Multiple dose pharmacokinetics of tiludronate in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 51 (1996) 175 - 181.
  20. Saag, G. G., et al., for the Glucocorticoid-induced Osteoporosis Intervention Study Group, Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N. Engl. J. Med. 339 (1998) 292 - 299.
  21. Orwoll, E., et al., Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N. Engl. J. Med. 343 (2000) 604 - 610.
  22. Liberman, U. A., et al., for The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group, Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 333 (1995) 1437 - 1443.
  23. Black, D. M., et al., for The Fracture Intervention Trial Research Group, Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 348 (1996) 1535 - 1541.
  24. Karpf, D. B., et al., for The Alendronate Osteoporosis Treatment Study Groups, Prevention of nonvertebral fractures by alendronate. JAMA 277 (1997) 1159 - 1164.
  25. Hosking, D. , et al., for The Early Postmenopausal Intervention Cohort Study Group, Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. N. Engl. J. Med. 338 (1998) 485 - 492.
  26. Pecherstorfer, M., et al., Randomized phase-II trial comparing different doses of the biphosphonate ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy. J. Clin. Oncol. 14 (1996) 268 - 276.
  27. Pecherstorfer, M., et al., Administration of the biphosphonate ibandronate (BM 21.0955) by intravenous bolus injection. J. Bone Miner. Res. 11, 5 (1996) 587 - 593.
  28. Wüster, Ch., et al., Methylpentaminopropylidenebisphosphonate (BM 21.0955): a new potent and safe biphosphonate for the treatment of cancer-associated hypercalcemia. Bone and Mineral. 22 (1993) 77 - 85.
  29. Mühlbauer, R. C., et al., BM 21.0955, a potent new biphosphonate to inhibit bone resoption. J. Bone Miner. Res. 6, 9 (1991) 1003 - 1011.
  30. Harris, S. T., et al. for the Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group, Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA 282, 14 (1999) 1344 - 1352.
  31. Reginster, J.Y., et al., für die Studiengruppe Vertebral Efficacy with Risedronat Therapy (VERT), Randomisierte Prüfung der Wirkung von Risedronat auf vertebrale Frakturen bei manifester postmenopausalen Osteoporose. Osteoporos. Int. 11 (2000) 83 - 91.

 

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