Pharmazeutische Zeitung Online
AMK

Niedermolekulare Abwehrtruppe

18.04.2005
Datenschutz bei der PZ
.Antioxidative Verteidigung

Niedermolekulare Abwehrtruppe

von Tilman Grune, Peter Schröder, Düsseldorf, und Werner Siems, Bad Harzburg

Antioxidantien mit geringem Molekulargewicht sind ein wichtiger Bestandteil der antioxidativen Verteidigungsmechanismen von Zellen und Geweben. Zu den wichtigsten Antioxidantien im menschlichen Körper zählen Harnsäure, Ubichinon, Liponsäure, Vitamin C und E, Carotinoide und Phenolverbindungen. Wie bedeutend sind diese Verbindungen für den Zellschutz?

Freie Radikale und Oxidantien werden in Zellen und Geweben auf verschiedenen Wegen beseitigt. Neben enzymatischen antioxidativen Mechanismen wirken auch Stoffe mit geringem Molekulargewicht auf oxidierende Spezies ein und entgiften sie durch Interaktionen. Dabei werden sie sehr oft selbst verbraucht, so dass ihre Spiegel in den Geweben nach der antioxidativen Wechselwirkung absinken.

Da zahlreiche Komponenten des Körpers mit freien Radikalen und Oxidantien reagieren, ist es oft schwierig zu unterscheiden, ob die vorliegende Wechselwirkung eine Schutzfunktion ausübt oder mit einer Schädigung verbunden ist. Beispielsweise weiß man, dass Kohlenhydrate mit reaktiven Sauerstoffspezies reagieren (31). Da Glucose im Körper in Konzentrationen bis zu 5 mMolar vorhanden ist, sind solche Wechselwirkungen wahrscheinlich häufig, ohne dass dies die Hauptfunktion der Glucose ist. Sehr viele biologische Verbindungen, die in hohen Konzentrationen im Körper vorliegen, wirken auf nicht enzymatischem Weg antioxidativ. Neben niedermolekularen Stoffen gibt es Komponenten mit höheren Molekulargewichten wie Proteine und Melanine (23, 29).

Endogene Antioxidantien

Antioxidantien haben unterschiedliche chemische Strukturen und sind hydrophil oder lipophil. Sie werden im menschlichen Körper synthetisiert oder mit der Nahrung zugeführt. Zu den niedermolekularen endogenen Antioxidantien gehören Harnsäure, Coenzym Q und Liponsäure.

Harnsäure ist im menschlichen Körper das Endprodukt des Purinmetabolismus. Bei der enzymatischen Umwandlung von Hypoxanthin zu Xanthin unter Einwirkung der Xanthinoxidoreduktase (XOR) entsteht schließlich Harnsäure. Das Enzym existiert in zwei Formen: Xanthindehydrogenase (XD oder D-Form der XOR) und Xanthinoxidase (XO oder O-Form der XOR). Letztere ist in der Lage, oxidierende Spezies während der enzymatischen Katalyse zu generieren (18). In den meisten Organismen wird die Harnsäure durch das Enzym Urikase enzymatisch weiter abgebaut zu Allantoin. Die genetischen Informationen dieses Enzyms sind im menschlichen Genom zwar vorhanden, die Expression wird jedoch durch Mutationen unterdrückt (24). Daher beträgt die humane Blutplasmakonzentration von Harnsäure 200 bis 400 µM. Hohe Konzentrationen von Harnsäure führen bei Überschreitung des Löslichkeitsprodukts zur Bildung von Kristallen, wie sie bei Gichtpatienten vorkommen (21).

Harnsäure ist ein starker Entgifter mehrerer Oxidantien, zum Beispiel von Hydroxylradikal, Singulett-Sauerstoff, Ozon sowie zahlreichen organischen und stickstoffbasierten Oxidantien wie Peroxynitrit (2). Dabei entstehen viele Reaktionsprodukte des Uratmoleküls, darunter das Uratradikal und Allantoin (13). Die durch oxidativen Stress bedingte Zunahme von Allantoin bei Patienten mit unterschiedlichen Leiden wie der Wilsonschen Krankheit oder rheumatoider Arthritis wird als Maß für erhöhten oxidativen Stress betrachtet (13). Allerdings eignen sich die Allantoinwerte zur Einschätzung des oxidativen Stresses bei den Patienten nur bedingt, da Allantoin auch aus der Nahrung stammen kann. Wegen der hohen Konzentration von Urat in vivo kommt es häufig zur Entgiftung von reaktivem Sauerstoff und einigen reaktiven Stickstoffverbindungen. Daher spielt Urat wahrscheinlich eine große Rolle beim antioxidativen Schutz in der hydrophilen Gewebeumgebung.

Coenzym Q oder Ubichinon wird sowohl im menschlichen Körper gebildet als auch mit der Nahrung aufgenommen. Die Bedeutung des Coenzyms in der Nahrung ist noch ungewiss. Das endogene Ubichinon besteht aus zehn Isopren-Einheiten in der hydrophoben Seitenkette; dagegen weisen nutritive Formen unterschiedliche Seitenkettenlängen von sechs bis zehn Isopren-Einheiten auf.

Coenzym Q ist ein essenzieller Bestandteil der mitochondrialen Elektronentransportkette und befindet sich daher in der inneren Mitochondrienmembran, aber auch in anderen Zellmembranen und in Lipoproteinen. Es kann über ein Zwischenradikal (Ubisemichinon) Redoxreaktionen ausführen. In vitro kann Coenzym Q verschiedene freie Radikale der Lipidperoxidation entgiften und auch mit Tocopherylradikal interagieren. Diese Wiederaufbereitung von Vitamin E kann potenziell wichtig sein, besonders weil Tocopherole im Vergleich zu Coenzym Q in höherem Maß mit Lipidperoxidationsprodukten interagieren. Dennoch bleibt die generelle Rolle des Coenzyms Q als Antioxidans in vivo unklar. Auf der Umwandlung des oxidierten und reduzierten Coenzyms Q in Mitochondrien beruhen wahrscheinlich dessen antioxidative Effekte. Andererseits wurde dieser Zyklus auch als In-vivo-Quelle freier Radikale gedeutet.

Liponsäure (Thioctsäure) ist ein unentbehrlicher Bestandteil der Decarboxylierungsenzyme von α-Ketosäuren. Sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form wirken antioxidativ. In vitro kann Liponsäure diverse Radikale und Oxidantien beeinflussen. Dihydroliponsäure kann oxidiertes Glutathion reduzieren und Vitamin E reaktivieren. Da der Gehalt von Liponsäure in oxidierter und reduzierter Form in vivo niedrig ist, ist es unsicher, wie bedeutend sie generell als Antioxidans ist. Allerdings macht die Fähigkeit, auf Oxidantien und antioxidative Abwehrmechanismen einzuwirken, Liponsäure zu einem wichtigen Kandidaten für Supplementationsstrategien. Zudem überwindet sie die Blut-Hirn-Schranke. Im Körper wird Liponsäure über die b-Oxidation verwertet. Einige Metaboliten wirken ebenfalls antioxidativ.

Bilirubin wird ebenso wie zahlreiche weitere endogene Verbindungen als antioxidativ beschrieben. Als Abbauprodukt des Häm wird es permanent im Körper gebildet. Die nicht wasserlösliche Verbindung wird an Proteine gebunden transportiert. In vitro ist Bilirubin ein Fänger von Peroxylradikalen und Singulett-Sauerstoff. Allerdings ist noch unbekannt, ob es diese Funktion auch in vivo erfüllt. Andererseits ist Bilirubin ebenfalls in der Lage, Singulett-Sauerstoff unter Lichteinfall zu bilden. Bei Neugeborenen, bei denen es auf Grund der Leberunreife leicht akkumulieren kann, wirkt es neurotoxisch.

Zahlreiche Hormone wirken stark antioxidativ. Dazu gehören Steroidhormone, besonders Estrogene, die die Lipidperoxidation hemmen. Die höhere Konzentration von Estrogenen bei Frauen wird als Grund dafür betrachtet, dass weibliches Gewebe deutlich stärkere antioxidative Fähigkeiten besitzt und Frauen vor der Menopause langsamer altern. Melatonin, ein Hormon der Epiphyse, das für den circadianen Rhythmus verantwortlich ist, ist in vitro ein starkes Antioxidans. In vivo liegt seine Konzentration jedoch weit unter dem antioxidativ wirksamen Bereich.

Das Dipeptid Carnosin (β-Alanyl-L-Histidin) entwickelt in vitro antioxidative Qualitäten (5) und verstärkt nicht ­ wie Histidin ­ die metallkatalysierte Radikalproduktion. Dank der hohen Carnosin-Konzentration in vivo kann es als Hemmstoff der Glucoseoxidation wirken. Dadurch ist diese Substanz besonders in altersbezogenen Studien interessant (17).

Die meisten der besprochenen Verbindungen erzielen in vivo nur begrenzte direkte Effekte. Viele sind aber in die Aktivierung von antioxidativ wirksamen Enzymen involviert oder können mit anderen Antioxidantien wechselwirken.

Vitamine C und E aus der Nahrung

Vitamin C (Ascorbinsäure) ist ein wasserlösliches Vitamin, das bei physiologischen pH-Werten dissoziiert vorliegt. Es ist ein essenzieller Co-Faktor zahlreicher Enzyme wie der Prolin- und der Lysinhydroxylase. Skorbut ist bekanntlich das Resultat einer schlechten Versorgung mit Ascorbinsäure. Dieser Vitaminmangel ist durch instabiles Kollagen gekennzeichnet, das durch unzureichende Hydroxylierung von Kollagenmolekülen entsteht.

Ascorbinsäure ist ein starkes Reduktionsmittel und kann Fe3+ zu Fe2+ reduzieren, das im Darm leichter resorbiert wird. Ascorbinsäure reduziert verschiedene Nitrosoverbindungen und trägt damit zu deren Entgiftung bei. Bei Radikalreaktionen mit Vitamin C entsteht das instabile Ascorbylradikal, bei der metallkatalysierten Oxidation (in vivo meist durch Eisen oder Kupfer vermittelt) resultieren reaktive Sauerstoffspezies (25).

Die Konzentration von Ascorbat im menschlichen Plasma beträgt 25 µM und mehr. Zellen ­ auch im Darm ­ nehmen Ascorbat über einen Na+-gekoppelten Mechanismus gegen einen Konzentrationsgradienten auf. Dieser Transport verläuft ausgeprägt stereoselektiv für L-Ascorbinsäure relativ zu D-Iso-Ascorbinsäure. Menschen, Primaten und Meerschweinchen können Ascorbinsäure nur über die Nahrung aufnehmen, andere Säugetiere produzieren sie auch selbst. Ascorbinsäure ist auch in hohen Konzentrationen ungiftig. Die »Überschussmengen« werden einfach renal ausgeschieden.

Es liegen genügend Beweise für die Wirkung von Ascorbinsäure als aktives Antioxidans in vivo vor. Ein Abfall der Ascorbinsäure-Konzentration lässt die Lipidperoxidation ansteigen und die Vitamin-E-Spiegel abfallen und ist auch mit oxidativen DNA-Schäden verbunden. Eine gute Versorgung mit Ascorbat verringert in manchen Fällen den oxidativen Schaden bei Krankheiten, die mit vermehrter Oxidantienproduktion verbunden sind, zum Beispiel bei Gefäßerkrankungen. Oxidiertes Ascorbat kann durch NADH- oder GSH-vermittelte enzymatische Aktivitäten »recycelt« werden. Ob Ascorbat in vivo auch als Prooxidans wirkt, ist noch unbekannt. Dieser Effekt hängt mit der Verfügbarkeit von freien, katalytisch aktiven Metallen wie Eisen und Kupfer zusammen, die jedoch sehr begrenzt ist. Andererseits kann Ascorbat die Aufnahme von Eisen in Ferritin fördern (38).

Die aktuell empfohlene Dosis (RDA) für Vitamin C (L-Ascorbat) bei erwachsenen Nichtrauchern beträgt mindestens 60 mg/d, basierend auf dem durchschnittlichen Bedarf von 46 mg/d, um eine Mangelkrankheit zu verhindern. Es wurde gezeigt, dass die Aufnahmekapazität bei Gabe von 100 bis 200 mg Ascorbat nahezu gesättigt ist (14). Biomarker für oxidative Schäden an DNA-Basen ergaben keinen zwingenden Beweis dafür, dass hohe Zufuhrmengen das Ausmaß oxidativer Schäden in vivo verringern können (14). Außerdem gibt es nur begrenzte Hinweise, dass die Nahrungsergänzung mit Vitamin C hilfreich bei Gefäßerkrankungen ist.

Vitamin E ist ohne Zweifel das wichtigste lipidlösliche kettenbrechende Antioxidans im menschlichen Körper. Es kann in Interaktion mit Lipidperoxylradikalen treten und mit Singulett-Sauerstoff reagieren. Seine Rolle als Antioxidans in vivo wurde durch Messung der Lipidperoxidation im Gewebe von Tieren mit Vitamin-E-Mangel oder -Ergänzung eindeutig nachgewiesen. Vitamin E ist keine einzelne Verbindung, sondern umfasst eine Anzahl von Substanzen, die allesamt ­ wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß ­ die Lipidperoxidation beeinflussen. Alle enthalten den Chromanol-Ring mit diversen Substituenten in den Positionen C5, C7 oder C8. Hier können entweder Wasserstoff oder Methylgruppen lokalisiert sein, wodurch die α-, β-, γ- oder δ-Derivate entstehen. Die Seitenkette kann gesättigt sein oder drei ungesättigte Bindungen enthalten. Danach werden die Verbindungen in Tocopherole und Tocotrienole unterteilt. Da die Seitenkette drei asymmetrische Kohlenstoffatome beinhaltet, gibt es von jedem Derivat acht optische Isomere. Im menschlichen Körper ist RRR-α-Tocopherol die wichtigste und aktivste Verbindung.

Fehlernährung mit Vitamin E führt zu diffusen Symptomen, unter anderem zu Muskeldegeneration, Sterilität und Hämolyse, die aber erst nach langen Phasen eines schweren Defizits manifest werden (22). Die einzige bekannte Mangelkrankheit beim Menschen ist die Ataxie mit Vitamin-E-Mangel (AVED), die in leicht unterschiedlichen klinischen Formen auftreten kann. Der klinische Phänotyp ähnelt sehr der Friedreich-Ataxie. Ähnliche Anzeichen, die man auf eine verminderte Absorption des fettlöslichen Vitamins zurückführt, findet man bei Malabsorption von Fett und Patienten mit Ab-Lipoproteinäme. Der verzögerte Ausbruch von Ataxie bei Mäusen, denen das α-Tocopherol-Transferprotein fehlt, wurde kürzlich demonstriert.

Sehr hohe Vitamin-E-Gaben hemmen möglicherweise die Thrombozytenaggregation, die Prostacyclinsynthese und die Blutgerinnung. Auch einige seiner Metaboliten können diese Prozesse in gleicher Richtung beeinflussen, zum Beispiel das α-Tocopherylchinon die Aktivität von Vitamin K.

Normalerweise sind selbst hohe Vitamin-E-Konzentrationen ungiftig, zumal hohe Dosen, die durch Nahrung oder ergänzend aufgenommen werden, nicht im Darm resorbiert werden. Das resorbierte Vitamin E wird über Chylomikronen und Lipoproteine im Körper transportiert und anschließend an das Gewebe abgegeben. In diese Prozesse sind einige Tocopherol-Transport- und -bindungsproteine mit einbezogen, die höhere oder sogar selektive Affinität zu einzelnen Vitamin-E-Komponenten, vor allem dem RRR-α-Tocopherol haben. Das scheint der Grund für die hohe Konzentration dieses Isomers im menschlichen Plasma zu sein. Mehrere Autoren haben die Funktion von RRR-α-Tocopherol als boten- oder hormonähnlicher Regulator der Genexpression beschrieben. Dessen Konzentration in Plasma und Gewebe ist bemerkenswert stabil, was auf eine Regulation hindeutet. Das α-Tocopherol-Transferprotein sowie Tocopherol-assoziierte und -bindende Proteine binden bevorzugt α-Tocopherol und können somit als Tocopherol-Regulationsproteine und Genregulatoren dienen (42, 43).

Epidemiologische Studien weisen auf viele Vorteile durch die Einnahme hoher α-Tocopherol-Dosen hin (1, 12, 27, 37). Obgleich Befunde, die auf epidemiologischen Daten, In-vitro-Studien, Tiermodellen und klinischen Versuchen basieren, die heilsame Rolle von α-Tocopherol zu unterstützen scheinen, wird die Supplementation bei Menschen mit bestehenden Erkrankungen sehr kontrovers diskutiert. In einer aktuellen Metaanalyse von Interventionsstudien bei Patienten und Probanden wird einer Langzeitaufnahme von mehr als 400 IE/ pro Tag sogar eine leicht erhöhte kardiovaskuläre Mortalität zugeordnet.

Phenolverbindungen

Ausgangspunkt der Untersuchungen der antioxidativen Fähigkeiten von Phenolen war das »Französische Paradoxon«. Damit bezeichnet man die niedrige kardiovaskuläre Mortalität mediterraner Völker bei hohem Konsum von Rotwein und gesättigten Fettsäuren (10, 26). Phenole oder Phenolgruppen sind gewöhnliche Strukturelemente zahlreicher sekundärer Pflanzenstoffe, zum Beispiel in Flavonoiden und Tocopherolen. Phenolische Verbindungen können Oxidantien nicht nur direkt verwerten, sondern auch Übergangsmetallionen binden, was deren oxidative Wirkungen stark einschränkt.

Flavonoide machen einen großen Teil der antioxidativ relevanten Phenolverbindungen aus. Sie leiten sich von einer trizyklischen Struktur (Flavon) ab, deren Modifikation zu Flavanolen (zum Beispiel Epicatechin), Flavanonen (zum Beispiel Taxifolin), Flavonolen (zum Beispiel Quercetin), Flavonen (zum Beispiel Apigenin) und Anthocyanidinen (zum Beispiel Malvidin) führt. Auch Phenylpropanoide wie Coffein sind von Bedeutung. Eine dritte interessante Gruppe von Verbindungen besteht aus Gallussäure, einer Trihydroxybenzoesäure, und ihren Derivaten; sie können allein oder als Gallate auftreten, gekoppelt mit anderen Phenolverbindungen, zum Beispiel im Epicatechingallat.

Ein Hauptmerkmal von Phenolverbindungen allgemein und Flavonoiden im Besonderen ist, dass sie meist als Oligomere vorliegen. Solche Strukturen können die Größe von Decameren überschreiten und von den gleichen oder verschiedenen Polyphenolen gebildet werden, zum Beispiel wurden zahlreiche Epicatechin-Oligomere im Kakao identifiziert (15). Die antioxidativen Fähigkeiten werden von der Oligomerkettenlänge beeinflusst (19). Phenole wirken unmittelbar antioxidativ, indem sie mit Oxidantien reagieren. So kann Epicatechin Stickoxid (40), Superoxid (28) und Peroxynitrit (3) verwerten und trägt dazu bei, durch UV-A verursachte Schäden in Hautzellen zu vermeiden (6).

Die antioxidative Wirkungsweise phenolischer Verbindungen beruht laut In-vitro-Experimenten auf einem Elektronentransfer; Substanzen mit einer chinoiden Funktion bilden ein Semichinonradikal (7, 8). Weitere Mechanismen und Wirkungen sind in der Diskussion, so etwa die Fähigkeit von Catechin, Epicatechin und Derivaten, das Tyrosylradikal zu verwerten, das an der Oxidantien-vermittelten Nitrotyrosin-Bildung beteiligt ist (34). In-vitro-Versuche haben weiterhin Beweise dafür geliefert, dass Epicatechin hydrophile und hydrophobe Zielmoleküle vor reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen schützt und in lebenden Zellen angereichert wird. Dies führt selbst dann zum Schutz gegen Oxidantien, wenn während der Einwirkung gar kein Epicatechin im Zellkulturmedium mehr vorhanden ist (33).

Phenolverbindungen erhält der menschliche Körper hauptsächlich über die Ernährung. Nach dem Genuss entsprechender Nahrungsmittel wie Wein, Tee oder Schokolade (16) werden sie über den Magen-Darm-Trakt mit variierender Effizienz aufgenommen (30). Untersuchungen weisen auf eine aktive und passive Resorption hin (4, 11, 32). Retentionszeiten im Organismus sowie die makroskopische und mikroskopische Verteilung von Phenolen im Körper lassen auf ein komplexes Wechselspiel zwischen den physikochemischen Eigenschaften dieser Substanzen, der Rate und Art ihrer metabolischen Modifikationen und der Ausscheidungsrate schließen (9, 20, 39). Größere Oligomere können nur in sehr geringen Mengen aufgenommen werden. Höchstwahrscheinlich führt die Säurespaltung von Oligomeren im Magen aber zu besser resorbierbaren Mono- und Dimeren (35, 36, 41).

Hoch komplexes Netzwerk

Antioxidantien können auf vielfältige Weise miteinander interagieren. Dieser Elektronentransfer hängt mit der Re-Reduktion des ursprünglichen Antioxidans zusammen. Das antioxidative Netzwerk (antioxidative network) konzentriert sich auf die Entgiftung einer einzigen Radikalspezies, des Lipidhydroperoxidradikals, und zeigt nur die wichtigsten Komponenten. Da in vivo zahlreiche Oxidantien und freie Radikale entgiftet werden müssen, wird das antioxidative Netzwerk mit zunehmender Zahl von Wechselwirkungen immer komplizierter. Zudem hängt der Elektronenfluss nicht nur vom Redoxpotenzial der beteiligten Verbindungen ab, sondern auch von deren Konzentration, Verteilung, Verfügbarkeit (an Proteine gebunden oder nicht) und Fähigkeit, in ein bestimmtes Kompartiment zu diffundieren.

Tatsächlich ist in vivo eine fast unschätzbare Fülle von Wechselwirkungen möglich, die in ihrer Gesamtheit und gemeinsam mit enzymatischen Entgiftungsreaktionen erst den antioxidativen Schutz der Zellen gewährleisten. Beim Elektronenfluss über verschiedene Stufen werden immer wieder Moleküle des allgemeinen Stoffwechsels verbraucht, die wiederum regeneriert oder neu synthetisiert werden müssen. Das bedeutet, dass die nicht enzymatische antioxidative Verteidigung des Organismus zwar lebenswichtig ist, aber viel Energie und metabolische Aktivität erfordert.

 

Literatur bei den Verfassern

 

Die Autoren

Tilman Grune war nach dem Medizinstudium in Moskau mehrere Jahre am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität Berlin beschäftigt. Nach der Promotion 1992 ging er als Postdoc nach Albany, New York. Von 1994 bis 2003 leitete er die Forschungsabteilung der Klinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation der Charité. 1998 habilitierte sich Dr. Grune. Seit 2003 ist er im Bereich Molekulare Altersforschung des Instituts für umweltmedizinische Forschung an der Universität Düsseldorf tätig. Seine Forschungsschwerpunkte sind radikalisch initiierte Gewebeschäden, der Metabolismus oxidierter Proteine sowie die molekularen Grundlagen der Alterung, insbesondere von Haut und Gehirn.

Peter Schröder studierte Biologie an der Universität Düsseldorf und fertigte am dortigen Institut für Physiologische Chemie seine Dissertation an (Promotion 2002). Nach Forschungsaufenthalten in den USA und Schweden und kurzer Tätigkeit als Postdoc nahm er eine Tätigkeit als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für umweltmedizinische Forschung in Düsseldorf auf, wo er seit 2003 eine Arbeitsgruppe leitet.

Werner Siems habilitierte sich nach dem Studium der Medizin und der Promotion an der Humboldt-Universität Berlin 1987 für das Fachgebiet Biochemie. Seit 1992 arbeitet er an der Herzog-Julius-Klinik für Orthopädie und Rheumatologie in Bad Harzburg. Seine Forschungsgebiete umfassen die Bildung und Wirkung freier Radikale, insbesondere bei Reoxigenierung und Reperfusion, den Metabolismus aldehydischer Lipidperoxidationsprodukte sowie den Stoffwechsel von Antioxidantien. Seit 2003 ist Dr. Siems Ärztlicher Direktor der Loges-Schule in Bad Harzburg, einer Fachschule für Physiotherapie.

  

Für die Verfasser:
Privatdozent Dr. Tilman Grune
Heinrich-Heine-Universität
Institut für umweltmedizinische Forschung
Auf'm Hennekamp 50
40225 Düsseldorf
Tilman.Grune@uni-duesseldorf.de
Top

© 2005 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa