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Celecoxib und Rofecoxib, zwei COX-2-selektive Entzündungshemmer

09.04.2001
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NEUE ARZNEISTOFFE

Celecoxib und Rofecoxib, zwei COX-2-selektive Entzündungshemmer

von Bettina Fuchs, Frankfurt am Main 
unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Barbara Peruche, Martin Schulz und Petra Zagermann-Muncke

Rofecoxib (VIOXX®), seit 19. November 1999 in Deutschland zugelassen, und das seit 1. Juli 2000 verfügbare Celecoxib (Celebrex®) sind die ersten Vertreter der nicht steroidalen Antirheumatika mit Cyclooxygenase-2-Selektivität auf dem deutschen Arzneimittelmarkt. Durch die COX-2-Selektivität soll die Verträglichkeit im Vergleich zu herkömmlichen nicht steroidalen Antirheumatika verbessert werden. Da die genaue Bedeutung der beiden Enzymisoformen noch nicht vollständig geklärt ist, wird erst die langfristige und breite Anwendung in der Praxis den Stellenwert der neuen selektiven COX-2-Hemmer aufzeigen.

Die Arthrose, Sammelbegriff für degenerative Gelenkerkrankungen, ist besonders in höherem Alter weit verbreitet. Ihre symptomatische Behandlung ist eines der großen Einsatzgebiete von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR). Limitierender Faktor in deren Anwendung sind jedoch häufig gastrointestinale Nebenwirkungen. Hauptwirkprinzip ist die Hemmung der Cyclooxygenase (COX), dem Schlüsselenzym bei der Prostaglandinsynthese. Deren pathophysiologische Bedeutung liegt unter anderem in der Beteiligung an Schmerz- und Entzündungsprozessen. Daneben sind Prostaglandine physiologisch zum Beispiel für eine verringerte Magensaftsekretion und die zytoprotektive Wirkung an der Magenschleimhaut, für eine erhöhte renale Natriumausscheidung sowie durch Thromboxan A2 für eine gesteigerte Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion verantwortlich.

Seit dem Nachweis von zwei Isoformen der Cyclooxygenase wurde nach Substanzen gesucht, die - im Gegensatz zu den herkömmlichen NSAR - selektiv nur die COX-2 hemmen, da der Typ 1 (COX-1) konstitutiv in den meisten Geweben vorhanden ist, während COX-2 überwiegend erst durch Entzündungsvorgänge induziert wird. Die zu Grunde liegende Hypothese ist, dass die therapeutische Wirkung der bisher verfügbaren NSAR, die COX-1 und COX-2 hemmen, hauptsächlich auf der COX-2-Hemmung beruht, während die COX-1-Hemmung überwiegend für das Nebenwirkungsprofil verantwortlich gemacht wird. COX-1 wäre dementsprechend für die physiologischen Vorgänge verantwortlich, während die spezifische Hemmung der COX-2 den Entzündungsprozess beeinflusst. Von selektiven COX-2-Hemmern wird deshalb erwartet, dass sie bei vergleichbarem therapeutischen Nutzen weniger Nebenwirkungen auslösen als nicht selektive Substanzen.

Studien an Knock-out-Mäusen, bei denen selektiv entweder die Gene für COX-1 oder COX-2 inaktiviert wurden, deuten auf eine komplexe Physiologie der beiden Enzymisoformen hin, die sich wahrscheinlich nicht durch ein einfaches Schema darstellen lässt. Mäuse ohne COX-1-Gen bilden nicht vermehrt Magen-Darm-Geschwüre. Sie reagieren zudem weniger empfindlich auf die gastrointestinale Toxizität von Indometacin. Das fehlende COX-2-Gen vermindert auf Grund von Nierenschäden die Überlebensfähigkeit der entsprechenden Tiere. Aus diesen Modellen lassen sich Hinweise ableiten, dass COX-1 in frühen Stadien an Entzündungsprozessen beteiligt ist; noch vor Induktion der COX-2 (1). Die Funktionen der Isoenzyme werden weiter erforscht. Zu bedenken ist hier, dass auch die traditionellen NSAR die COX-2 inhibieren. Es muss sich also zeigen, welches Verhältnis an COX-1/COX-2-Hemmung das günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis hat.

 

Arzneimittelprofil

Celecoxib ist der arzneilich wirksame Bestandteil von Celebrex® 100 mg und 200 mg Hartkapseln der Firma Searle GmbH. Die Firma Pfizer GmbH hat weltweit die Co-Promotionsrechte. An Hilfsstoffen sind enthalten: Lactose-Monohydrat, Natriumdodecylsulfat, Povidon K30, Croscarmellose-Natrium und Magnesium. In den Hartgelatinekapselhüllen ist Titandioxid (E171) enthalten. Die Tinte zum Aufdruck der zwei blauen Ringe für die 100 mg Wirkstärke enthält unter anderem Indigocarmin (E132), während die zwei goldenen Ringe der 200 mg Kapseln unter anderem gelbes Eisenoxid (E172) enthalten (3).

Rofecoxib ist der arzneilich wirksame Bestandteil von VIOXX® 12,5 mg und 25 mg Tabletten der Firmen MSD Sharp & Dohme GmbH sowie MSD Chibropharm GmbH und Dieckmann Arzneimittel GmbH (im Mitvertrieb). Sonstige enthaltene Bestandteile sind Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, Magnesium (stearat, -palmitat, -oleat) sowie Eisenoxidhydrat (E172) (2).

  

Chemische Klassifikation

Bei Celecoxib handelt es sich um ein diarylsubstituiertes Pyrazol-Derivat mit einer seitenkettigen Sulfonamidstruktur. Die IUPAC-Bezeichnung lautet: 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.

Das Methylsulfonylphenyl-Derivat Rofecoxib (4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylfuran-2(5H)-on) enthält kein Sulfonamid in der Seitenkette, so dass die Gefahr einer Sulfonamid-Überempfindlichkeit hier nicht gegeben ist.

Gemeinsames Strukturmerkmal dieser beiden COX-2-Hemmstoffe sowie etlicher noch im Forschungsstadium befindlicher Substanzen sind die beiden benachbarten Arylsubstituenten am jeweiligen Heterozyklus sowie die Sulfonamid- beziehungsweise Sulfongruppe an einem der Phenylreste. Im Gegensatz zu den klassischen NSAR sind die beiden Coxibe keine Carbonsäuren.

Indikationen und Anwendung

Celecoxib und Rofecoxib sind zugelassen zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrosen). Celecoxib darf zudem auch bei chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) gegeben werden.

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt für Rofecoxib 12,5 mg einmal täglich. Teilweise kann die Wirkung durch eine Dosiserhöhung auf 25 mg einmal täglich gesteigert werden, jedoch sollte diese Dosis nicht weiter überschritten werden. Bei älteren Patienten darf die Dosiserhöhung allerdings nur mit Vorsicht, beziehungsweise bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 6) gar nicht erfolgen (2).

Die empfohlene Dosierung für Celecoxib bei aktivierten Arthrosen beträgt einmal täglich 200 mg oder zweimal täglich 100 mg. Ist das Therapieergebnis nicht ausreichend, so kann auf eine Dosis von zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhöht werden. Bei der rheumatoiden Arthritis wird eine zweimal tägliche Gabe von 100 bis 200 mg pro Tag empfohlen. Bei älteren Patienten und Patienten mit schwarzer Hautfarbe sollte die Anfangsdosis 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Serum-Albumin 25 bis 35 g/l) erhalten zu Beginn der Therapie nur die Hälfte der empfohlenen Dosis (3).

Wirkung und Wirkmechanismus

Bei Celecoxib und Rofecoxib handelt es sich um selektive COX-2-Inhibitoren, die im therapeutischen Dosisbereich nicht signifikant die COX-1 hemmen. Die bis heute identifizierten Isoformen COX-1 und COX-2 haben im Körper unterschiedliche Verteilungsmuster und zeigen ein unterschiedliches Exprimierungsverhalten. Während die COX-1 überwiegend konstitutiv, zum Beispiel im Magen, Darm, in den Nieren, Thrombozyten oder im Gefäßendothel vorhanden ist, konnte für die COX-2 eine Induktion durch proinflammatorische Prozesse nachgewiesen werden (4). Daneben ist diese zweite Isoform in geringerem Ausmaß aber auch in verschiedenen Geweben konstitutiv exprimiert. Gefunden wurde sie im Gehirn, in den Nieren, der Bauchspeicheldrüse und den Fortpflanzungsorganen. Daraus resultiert die Hypothese, dass COX-2 neben der Synthese von Schmerz- und Entzündungsmediatoren auch an der Ovulation, der Implantation, dem Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion sowie an Funktionen des Zentralen Nervensystemes beteiligt ist (5).

Da bei Magengeschwüren in benachbarten Geweben COX-2 gefunden werden konnte, bestehen Überlegungen, inwieweit eine Beteiligung der COX-2 an der Abheilung von Magenulcera relevant sein könnte. Tierexperimentelle Studien zeigen eine verzögerte Heilung von Ulkusläsionen im Magen durch eine selektive COX-2-Hemmung (6). Aus diesem Grund gilt ein aktives Magen-Darm-Geschwür oder eine entzündliche Darmerkrankung als Gegenanzeige. Demgegenüber ist die COX-1 primär an physiologischen Anpassungsprozessen beteiligt, wie unter anderem der Bildung der magenschützenden Prostaglandine.

Herkömmliche nicht steroidale Antirheumatika wirken nicht selektiv auf eine der beiden Isoformen. Deshalb haben sie neben ihren therapeutisch genutzten Wirkungen wie Analgesie, Entzündungshemmung und Fiebersenkung auch unerwünschte Wirkungen wie eine Schädigung der Magenschleimhaut und Nierentoxizität (1). Neben der Hemmung der Prostaglandinsynthese trägt wohl auch noch eine direkte Wirkung der einzelnen Substanzen an der Magenschleimhaut zum schädigenden Effekt bei (7).

Selektive COX-2-Hemmstoffe wie Celecoxib und Rofecoxib beeinflussen dagegen nicht die protektive Wirkung der Prostaglandine an der Magenschleimhaut. Auch die COX-1-abhängige Plättchenaggregation wird nicht vermindert (8).

Rofecoxib bindet fest an die COX-2 und dissoziiert nur sehr langsam vom Enzym (9). In Dosen bis zu 1000 mg konnte keine nennenswerte Hemmung der COX-1 festgestellt werden (10). Auch Celecoxib zeigt eine zeitabhängige, pseudo-irreversible Hemmung der COX-2 (11).

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen der klinischen Prüfungen wurde das Nebenwirkungsprofil von Celecoxib an rund 7400 und von Rofecoxib an ungefähr 5400 Patienten untersucht. Jeweils 2300 beziehungsweise 800 Patienten wurden dabei über mindestens ein Jahr behandelt. Generell war die Verträglichkeit beider Substanzen gut, die Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen war mit Placebo vergleichbar. Die unerwünschten Wirkungen sind in der Tabelle nach Häufigkeiten aufgelistet (2, 3).

 

Nebenwirkungen (häufiger als unter Placebo)

 

Celecoxib & Rofecoxib

Celecoxib

Rofecoxib

Gelegentlich
(1 bis 10 Prozent)

Ödembildung, Bauchschmerzen, Diarrhöe, Dyspepsie, Benommenheit und Schwindel

Schlaflosigkeit, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Hautausschlag

Hypertonie, Kopfschmerzen, Pruritus, Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), Verminderung des Hämatokrit

Selten 
(0,1 bis1 Prozent)

Obstipation, Erbrechen Säurereflux, Depression, Tinnitus, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Dyspnoe

Gastritis, Stomatitis, Angstzustände, Hypertonie, gestörte Leber- und Nierenfunktion (Kreatinin erhöht, Hyperkaliämie), erhöhter Muskeltonus, Sehstörungen, Fehlempfindungen (Parästhesie), Husten, Urtikaria, Harnwegsinfektionen

Blähungen, Mundschleimhautulzerationen, Konzentrationsstörungen, Schmerzen im Brustkorb, Gewichtszunahme, Schlaflosigkeit, Schwindel, Ekzem, atopische Dermatitis, leichte Überempfindlichkeitsreaktionen, Verminderung des Hämoglobins, Proteinurie, Verminderung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl, Erhöhung des Serumkreatinins und Harnstoff-Stickstoffs (BUN)

Sehr selten 
(weniger als 0,1 Prozent)

 

Leukopenie, Thrombozytopenie, Magen-Darm-Ulzera, Schluckstörungen, Entzündung der Speiseröhre, Teerstuhl, gestörte Bewegungsabläufe (Ataxie), Haarausfall, Veränderungen der Geschmacksempfindung

  

  

Kontraindikationen

Beide Arzneimittel sollten bei Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Fertigarzneimittel nicht eingesetzt werden. Ebenso liegt eine Kontraindikation bei Patienten vor, die nach Gabe von Acetylsalicylsäure oder NSAR mit Asthma oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben. Erste Studienergebnisse mit einer kleinen Anzahl an Asthma-Patienten, die Acetylsalicylsäure nicht vertragen haben, aber Celecoxib gut vertrugen, weisen allerdings auf eine COX-1-abhängige Kontraindikation hin (12). Liegt eine Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide vor, so ist auf Grund der chemischen Struktur von Celecoxib von dessen Anwendung abzusehen. Die Stillzeit gilt für beide Substanzen als Gegenanzeige, während eine unterschiedliche Bewertung bei der Schwangerschaft erfolgt. Rofecoxib ist im letzten Trimenon der Schwangerschaft auf Grund der Gefahr einer Wehenschwäche sowie einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus botalli kontraindiziert. Da Studien an schwangeren Frauen nicht vorliegen, kann der Einsatz im ersten und zweiten Trimenon nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Celecoxib ist in der gesamten Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden, kontraindiziert, da ein Missbildungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann. Da eine Wechselwirkung zwischen peroralen Kontrazeptiva und Celecoxib nicht abschließend geklärt ist, sollte eine alternative Methode der Schwangerschaftsverhütung angewendet werden. Allgemein gilt die Empfehlung für Frauen, die eine Schwangerschaft planen, COX-2-Hemmer nicht anzuwenden, da die COX-2 wohl eine Rolle bei der Ovulation spielt.

Daneben stellen aktive peptische Ulcera, gastrointestinale Blutungen sowie entzündliche Darmerkrankungen Gegenanzeigen dar, da nicht auszuschließen ist, dass die COX-2 an der Abheilung von Magengeschwüren beteiligt ist. Ebenfalls liegt eine Kontraindikation bei einer schweren dekompensierten Herzinsuffizienz, schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) und schweren Lebererkrankungen vor (Celecoxib: Child-Pugh ³ 10, Rofecoxib: Child-Pugh ³ 7) (2, 3).

Prostaglandine steigern renal die Durchblutung, deshalb kann die Prostaglandinsynthesehemmung, besonders bei bereits bestehender Verminderung der Nierenperfusion, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Bei Volumenmangel spielen Prostacyclin und Prostaglandin E in der Niere eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung als funktionelle Gegenspieler des aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Verhindern Cyclooxygenasehemmer deren Bildung, so kann über Nierenfunktionsstörungen hinaus ein akutes Nierenversagen verursacht werden (13). Aus diesem Grunde sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose Verlaufskontrollen der Nierenfunktion zu empfehlen. Ebenfalls bedingt durch die renale Prostaglandinsynthesehemmung können Flüssigkeitsretention und Ödeme auftreten. Deshalb ist bei Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion, Hypertonie oder Ödemen besondere Vorsicht geboten. Eine bestehende Hypovolämie vor Behandlungsbeginn muss ausgeglichen werden und eine entsprechende ärztliche Beobachtung gewährleistet sein. Da ältere Menschen häufiger zu renalen, kardialen oder hepatischen Funktionseinschränkungen neigen, sollten sie bei möglichst niedriger Dosierung ebenfalls angemessene ärztliche Beobachtung erhalten.

Da unter der Behandlung mit Rofecoxib gelegentlich erhöhte Leberwerte wie AST (Aspartat-Aminotransferase) beziehungsweise ALT (Alanin-Aminotransferase) festgestellt wurden, sind bei Leberfunktionsstörungen, auch in der Anamnese, Verlaufskontrollen notwendig. Sollten die erhöhten Leberwerte anhalten, so muss Rofecoxib abgesetzt werden.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Therapie von Celecoxib oder Rofecoxib mit Warfarin wurden verlängerte Prothrombin-Zeiten beobachtet, deshalb ist in diesen Fällen die Blutgerinnung engmaschig zu kontrollieren. Bei gemeinsamer Gabe von NSAR und Antihypertonika, wie beispielsweise Diuretika und b-Blockern, kann deren Blutdruck senkende Wirkung abgeschwächt werden. 

In Kombination mit ACE-Hemmern ist zudem auch noch eine mögliche Verschlechterung der Nierenfunktion zu beachten. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist notwendig, wenn gleichzeitig Ciclosporin oder Tacrolimus gegeben werden, da deren nephrotoxische Wirkung durch NSAR  verstärkt werden kann.

Celecoxib wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2C9 metabolisiert. Entsprechend führt die Verabreichung des CYP2C9-Inhibitors Fluconazol sowohl zu einem Anstieg von Cmax um 60 Prozent als auch der AUC um 130 Prozent. Aus diesem Grund ist unter einer Therapie mit Fluconazol die Dosis von Celecoxib zu halbieren. CYP2C9-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin oder Carbamazepin können umgekehrt die Celecoxib-Plasmaspiegel reduzieren.

Celecoxib selbst ist ein CYP2D6-Inhibitor. Dementsprechend können CYP2D6-Substrate wie Dextromethorphan, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), Neuroleptika und Antiarrhythmika in ihrem Metabolismus gehemmt sein, so dass deren Plasmaspiegel ansteigen. In solchen Fällen muss eine individuelle Dosisanpassung erfolgen. Zusätzlich zeigen Ergebnisse aus In-vitro-Studien eine leichte Hemmung von CYP2C19, deren klinische Relevanz aber nicht bekannt ist. Obwohl die Pharmakokinetik von Methotrexat unter Celecoxib-Gabe bei rheumatoider Arthritis statistisch nicht signifikant verändert war, sollte sicherheitshalber eine Überwachung der Patienten bezüglich der Toxizität von Methotrexat erfolgen. Auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Celecoxib und Lithium sind engmaschige Überwachungen notwendig, da sich die Cmax und AUC des Lithiums bei gesunden Freiwilligen durch eine verzögerte Elimination um 16 beziehungsweise 18 Prozent erhöht haben. Untersuchungen zu Rofecoxib und Lithium stehen noch aus.

Rofecoxib selbst wird durch Reduktion in der Leber metabolisiert und nur vernachlässigbar über das Cytochrom-P450-Systems oxidiert. Erst durch starke CYP-Induktoren wie Rifampicin gewinnt dieser Stoffwechselweg an Bedeutung, und die Plasmakonzentrationen von Rofecoxib können sinken.Hinweise auf eine leichte Hemmung der CYP1A2 durch Rofecoxib leiten zu der Empfehlung CYP1A2-Substrate (zum Beispiel Theophyllin, Amitriptylin oder Tacrin) nur vorsichtig gemeinsam mit Rofecoxib zu verabreichen. Während die hepatische Aktivität der CYP3A4 durch Rofecoxib unbeeinflusst bleibt, wird die intestinale CYP3A4 leicht induziert. Es ist nicht zu erwarten, dass sich dies in relevantem Ausmaß auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln auswirkt, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden. Wechselwirkungen von Rofecoxib mit peroralen Kontrazeptiva oder Digoxin sind nicht aufgetreten. Weder der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol noch Antacida haben Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib und Rofecoxib. Der unterschiedliche Metabolismus erklärt auch die verschiedenen empfohlenen Dosen der beiden Coxibe.

Pharmakokinetik

Spitzenkonzentrationen nach der Gabe von Celecoxib treten im Plasma nach zwei bis drei Stunden auf. Fettreiche Mahlzeiten verzögeren die Resorption um circa eine Stunde (3). Von 100 bis 200 mg besteht Dosislinearität bei Cmax- und AUC-Werten, bei höheren Dosen steigen diese Werte langsamer an. Bei einer Halbwertszeit von acht bis zwölf Stunden wird der Steady state nach fünf Tagen erreicht (3, 14). Celecoxib wird hepatisch zu unwirksamen Metaboliten abgebaut, und nur 1 Prozent der Dosis konnte unverändert im Urin nachgewiesen werden. Der Phase-I-Metabolismus wird in erster Linie durch CYP2C9 katalysiert. Da dieses Enzym einem genetischen Polymorphismus unterliegt, ist bei verminderter Aktivität Vorsicht geboten, da die Plasmaspiegel der Muttersubstanz erhöht sein können; gegebenenfalls muss die Dosis reduziert werden.

Da sowohl bei älteren Frauen als auch bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Plasmakonzentrationen beobachtet wurden, sollte in diesen Fällen zu Therapiebeginn die niedrigste Dosis gewählt werden. Auf Grund der intensiven Metabolisierung steigen sowohl die Cmax- als auch die AUC-Werte bei leichten Leberfunktionsstörungen bereits um durchschnittlich 53 beziehungsweise 26 Prozent an. Bei mäßiger Leberinsuffizienz erhöhen sich diese Werte auf 41 beziehungsweise 146 Prozent. Entsprechend gilt hier der Rat, mit der Hälfte der empfohlenen Dosis zu therapieren. Da die Erfahrungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen noch gering sind, sollte auch hier die Behandlung mit Celecoxib nur vorsichtig erfolgen. Schwere Niereninsuffizienz gilt als Kontraindikation (3).

Die Bioverfügbarkeit von Rofecoxib nach peroraler Gabe beträgt 93 Prozent. Maximale Plasmakonzentrationen, gemessen nach zwei bis vier Stunden, werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Das Verteilungsvolumen beträgt 1,55 l/kg bei einer Plasmaproteinbindung von circa 85 Prozent. Ein Steady-state-Spiegel stellt sich nach vier Tagen bei einer Halbwertszeit von 17 Stunden ein.

Analog zu Celecoxib wird Rofecoxib intensiv verstoffwechselt, und im Urin konnte nur 1 Prozent unverändertes Rofecoxib nachgewiesen werden. Die Hauptmetaboliten cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib sowie das 5-Hydroxy-Glucuronid werden unabhängig vom Cytochrom-P450-System gebildet und weisen allenfalls eine sehr schwache COX-2-Hemmung auf. Ihre Elimination erfolgt überwiegend durch renale Ausscheidung. Da die Plasmaspiegel bei älteren Patienten über 65 Jahren um circa 30 Prozent erhöht sind, sollte eine Dosissteigerung nur vorsichtig erfolgen. Während eine leichte Leberinsuffizienz noch keinen Einfluss auf die AUC hat, erhöht sich die Fläche unter der Plasmaspiegelkurve bei mäßiger Leberinsuffizienz um 69 Prozent verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb ist Rofecoxib bereits bei mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh score ³ 7) kontraindiziert (2, 8).

Klinische Prüfung

Celecoxib wurde in mehreren klinischen Studien auf seine Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Arthrose und rheumatoider Arthritis über einen Behandlungszeitraum bis zu 13 Monaten untersucht. Die Studien zeigen, dass Celecoxib bei einer vergleichbaren therapeutischen Wirkung wie konventionelle NSAR ein geringeres Auftreten gastrointestinaler Beschwerden aufweist (14). Dabei haben Dosen von 200 bis 400 mg zu einer Schmerzlinderung innerhalb eines Tages geführt.

In einer placebokontrollierten Vergleichsstudie an Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der je zweimal täglich 100, 200 und 400 mg Celecoxib oder 500 mg Naproxen verabreicht wurden, stellte sich bei allen Dosen die maximale schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung nach zwei Wochen ein. Diese hielt dann über zwölf Wochen an. Dabei erwies sich eine tägliche Dosis von 200 bis 400 mg Celecoxib als maximal wirksam; mit der Erhöhung auf 800 mg täglich konnte keine Wirksteigerung mehr erzielt werden (15). Auch in einer ähnlichen Studie mit  Arthrose-Patienten waren zweimal täglich 100 beziehungsweise 200 Celecoxib deutlich wirksamer als zweimal 50 mg täglich (16).

Im Rahmen endoskopischer Studien wurde Celecoxib verglichen mit Naproxen (zweimal täglich 500 mg) und Ibuprofen (dreimal täglich 800 mg), wobei endoskopisch ermittelbare Ulzera unter Celecoxib signifikant seltener als unter den Vergleichsmedikationen gefunden wurden. Beim Vergleich mit der zweimal täglichen Gabe von 75 mg Diclofenac mit je 200 mg Celecoxib zeigte sich nach drei Monaten noch kein Unterschied bei den endoskopischen Untersuchungen; erst nach sechs Monaten war Celecoxib mit weniger endoskopisch ermittelten Ulzera überlegen. Hierbei war die Rate an Therapieabbrüchen auf Grund jeglicher Magen-Darm-Beschwerden wie Bauchschmerzen, Durchfall oder Verdauungsstörungen unter Diclofenac deutlich höher als unter Celecoxib (17). Kurzzeitdaten weisen auf ein selteneres Auftreten von Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt unter der Behandlung mit Celecoxib im Vergleich zu Diclofenac (150 mg täglich), Ibuprofen (2400 mg täglich) und Naproxen (1000 mg täglich) hin (15).

In der "Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS)" erwies sich Celecoxib (zweimal 400 mg pro Tag) nach sechs Monaten hinsichtlich der gastrointestinalen Komplikationen besser verträglich als Ibuprofen (dreimal 800 mg/Tag) oder Diclofenac (zweimal 75 mg/Tag). Bei Patienten, die parallel Acetylsalicylsäure zu Thrombozytenaggregations-Hemmer einnahmen, war die Zahl der Ulcuskomplikationen hingegen nicht unterschiedlich (18).

Auch in Dosen, die wesentlich über dem therapeutischen Bereich liegen (600 bis 1200 mg Celecoxib pro Tag), war keine Interferenz mit der Thrombozytenfunktion oder der Hämostase nachweisbar (19). Generell war die Verträglichkeit von Celecoxib in den klinischen Studien gut, und unerwünschte Wirkungen traten unabhängig von der verabreichten Dosis auf. Die Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen war vergleichbar mit Placebo. Die Sulfonamidstruktur von Celecoxib lässt auf eine allergene Potenz schließen. Eine Meta-Analyse von 14 Studien ergab kein erhöhtes allergenes Risiko von Celecoxib im Vergleich mit Placebo oder verglichenen NSAR (14). Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide ist Celecoxib aber kontraindiziert.

Rofecoxib zeigte in klinischen Studien keine signifikante Hemmung der COX-1, in Dosen bis zu 1000 mg konnte ex vivo keine nennenswerte Inhibition nachgewiesen werden, während die Schmerzlinderung von Rofecoxib (50 mg) der von Ibuprofen (400 mg) entsprach (10). Im Vergleich zu Placebo wurde die COX-2 dosisabhängig gehemmt. Die gastrale Prostaglandinsynthese und die Thrombozytenfunktion blieben unbeeinflusst. Auch die Thrombozytenaggregations-hemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure veränderte sich nicht durch eine Comedikation mit Rofecoxib (2). Die Auswertung klinischer Studien in Bezug auf thromboembolische Ereignisse ergab keinen Unterschied zwischen Rofecoxib, Placebo oder anderen NSAR (8).

Generell wurde Rofecoxib in den klinischen Studien gut vertragen, wobei Durchfall, Kopfschmerzen und Ödeme als häufigste unerwünschte Wirkungen genannt wurden (20). Dosisfindungsstudien zeigen eine signifikante klinische Wirksamkeit gegenüber Placebo bei Arthritispatienten bereits ab Dosen von 5 mg Rofecoxib einmal täglich. Allerdings ist die Wirkung deutlich geringer als bei den höheren Dosen von 12,5 mg, 25 mg beziehungsweise 50 mg täglich (21).

Verschiedene klinische Studien mit Patienten mit arthrotischen Reizzuständen ergaben eine deutliche Schmerzlinderung vergleichbar mit anderen NSAR (8, 22). Zur gastralen Verträglichkeit wurden Endoskopie-Studien durchgeführt: Nach zwölf Wochen Behandlung waren endoskopisch nachgewiesene gastroduodenale Ulcera bei Patienten unter Rofecoxib (25 mg täglich) auf vergleichbarem Niveau mit Placebo und deutlich geringer als unter Ibuprofen 2 400 mg täglich (23). Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt während zwölfmonatiger Behandlung traten unter Rofecoxib seltener auf als unter Diclofenac (dreimal 50 mg täglich), Ibuprofen (dreimal 800 mg täglich) oder Nabumeton (1500 mg täglich). Dies ergibt sich aus der Analyse von acht Phase-II- und Phase-III-Studien mit insgesamt 5435 Osteoarthritis-Patienten (24). Perforationen, Ulzerationen oder Blutungen im Gastrointestinaltrakt traten bei der Dosierung von 50 mg Rofecoxib häufiger auf als unter der niedrigeren Dosierung, aber seltener als bei den Vergleichssubstanzen. Bei einer Vergleichsstudie mit täglich 50 mg Rofecoxib oder zweimal täglich 500 mg Naproxen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die ein höheres Risiko für gastrointestinale Komplikationen haben als Patienten mit Osteoarthritis, traten in der Rofecoxib-Gruppe signifikant weniger Magen-Darm-Komplikationen auf als unter Naproxen (25).

Um die renalen Effekte zu untersuchen, wurden Rofecoxib, Indometacin oder Placebo älteren Patienten unter Natrium-restriktiver Diät verabreicht. Die Ergebnisse weisen keine Unterschiede bei unspezifischer oder selektiver Hemmung der COX-Enzyme auf. Beide Substanzen senken die glomeruläre Filtrationsrate gleichermaßen (26). Da die beschriebenen Auswirkungen auf die Nierenfunktion unter Celecoxib ebenfalls auftraten (27), liegt die Vermutung nahe, dass es sich weniger um eine substanzspezifische, sondern eher um eine Arzneiklassen-spezifische Auswirkung handelt.

 

Wertende Zusammenfassung Die große Hoffnung, die in die COX-2-selektiven nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) gesetzt wird, ist das günstigere Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu den herkömmlichen nicht selektiven Vertretern. Da sie die COX-1 in therapeutischen Dosen nicht hemmen, bleibt die Bildung der zytoprotektiven Prostaglandine im Magen-Darm-Trakt unbeeinflusst. Daten endoskopischer Studien demonstrieren eine bessere Magen-Darm-Verträglichkeit. Deren Relevanz und Übertragbarkeit auf die tägliche Praxis ist noch umstritten. Endoskopisch entdeckte Läsionen müssen nicht unbedingt mit dem Auftreten gastrointestinaler Komplikationen korrelieren, da letztere auch ohne vorherige Symptomatik oder sichtbare Schleimhautschädigungen auftreten können. Dyspeptische Beschwerden und Magenschleimhautläsionen korrelieren nicht miteinander, auch vorangehende Schmerzen sind durchaus nicht obligatorisch. Es muss sich noch herausstellen, inwieweit die niedrigere Rate an endoskopisch sichtbaren Läsionen sich als klinischer Vorteil erweist (14). Neuere Studien bestätigen die geringere Anzahl gastrointestinaler Komplikationen (25). Klinische Daten zeigen eine gute Verträglichkeit der neuen Arzneistoffklasse. Allerdings wird zum Teil die hohe Dosis der Vergleichssubstanzen kritisiert (Ibuprofen 2400 mg, was am oberen Ende der Dosierungsempfehlung liegt). Die breite Anwendung in der klinischen Praxis sowie Langzeitbeobachtungen werden die klinische Wirksamkeit und vor allem auch das Nebenwirkungsprofil beleuchten.

Diagnostizierte gastrointestinale Ulcera stellen eine Kontraindikation dar, da die COX-2 eine Rolle bei der Abheilung zu spielen scheint. Unbeeinflusst bleibt die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Hiermit stellen die COX-2-Hemmer eine Alternative zu den herkömmlichen NSAR vor Operationen dar, wo diese auf Grund ihrer verlängerten Blutungszeit kontraindiziert sind. Die Frage, ob die COX-2 bei der Abwehr prothrombotischer Reaktionen am Endothel der Gefäße beteiligt ist, ist noch nicht bestätigt.

Die neuen selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib und Rofecoxib werden primär bei Patienten mit hohem Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen eingesetzt. Dies sind vor allem Patienten, die schon ein Ulkus gehabt haben, Ältere sowie Patienten, die gleichzeitig Glucocortioide einnehmen müssen. Bei Patienten, die Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, bestehen bezüglich der gastrointestinalen Verträglichkeit keine Unterschiede. Für einen generellen Wechsel bei der Therapie mit nicht steroidalen Antirheumatika fehlen derzeit noch sichere Daten zur Langzeittherapie. Die Tagestherapiekosten der neuen Arzneistoffklasse liegen deutlich über denen der traditionell verwendeten NSAR. Sollte sich jedoch die bessere Verträglichkeit in der Praxis bestätigen, so darf die Kostenbelastung durch die unerwünschten Wirkungen der unselektiven Vertreter nicht außer Acht gelassen werden, denn die gastrointestinalen Nebenwirkungen verursachen erhebliche Mehrkosten durch Krankenhauseinweisungen sowie die gleichzeitige Verordnung gastroprotektiver Medikamente (28).

Weitere Einsatzmöglichkeiten der COX-2-selektiven Inhibitoren werden noch untersucht. Hierzu zählt die Krebsprophylaxe, denn Studien mit NSAR haben ein vermindertes Darmkrebsrisiko gezeigt und experimentelle Versuche sowie Gewebeproben lassen bei malignen Tumoren auf eine erhöhte Exprimierung der COX-2 schließen. Mit Celecoxib läuft zurzeit eine Studie zur Prävention kolorektaler Karzinome.

Daneben hofft man auf eine präventive Wirkung bei der Alzheimer Krankheit. Epidemiologische Studien haben bei Langzeitanwendung von NSAR ein vermindertes Erkrankungsrisiko erkennen lassen (1). Es hat den Anschein, als ob entzündliche Vorgänge die neurodegenerativen Veränderungen im Gehirn fördern. Da die COX-2 in Neuronen bestimmter Gehirnregionen verstärkt synthetisiert wird, ist hier unter Umständen ein neuer Ansatzpunkt zu sehen (29).

Ob sich weitere Einsatzgebiete für selektiven Substanzen ergibt, wird insbesondere bei prophylaktischen Anwendungen davon abhängen, inwieweit sich unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der täglichen Praxis bemerkbar machen werden.

  

  

Literatur

  1. Botting, J. H., Nonsteroidal antiinflammatory Agents. Drugs Today 35, 4 - 5 (1999) 225 -235.
  2. Fachinformation VIOXX? 12,5 mg / 25 mg. MSD Sharp & Dohme GmbH, Stand November 1999.
  3. Fachinformation Celebrex? 100 mg/200 mg. Pfizer GmbH, Stand Mai 2000.
  4. Brauer, H.-G., et al., Isoformen der Cyclooxygenase. PZ Prisma 4 (1999) 249 - 254.
  5. Hawkey, C. J., COX-2 inhibitors. Lancet 353 (1999) 307 - 314.
  6. Mizuno, H. et al., Induction of cyclooxygenase 2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice. Gastroenterology 112 (1997) 387 - 397.
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