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Herzinsuffizienz beeinflusst das Schicksal von Arzneistoffen

10.04.2000  00:00 Uhr

-TitelGovi-Verlag

KLINISCHE PHARMAKOKINETIK

Herzinsuffizienz beeinflusst das Schicksal von Arzneistoffen

von Horst Koch, Regensburg, Christoph Raschka, Frankfurt, und Rainer Wiegand, Regensburg

Die Hauptsymptome einer Herzinsuffizienz sind eine venöse Stauung und verminderte Organperfusion. Beide beeinflussen die Resorption von Pharmaka aus dem Magen-Darm-Trakt und den Transport im Blut zu peripheren Kompartimenten. Neben dem hepatischen Metabolismus wird vor allem die renale Elimination durch den verminderten Blutfluss gedrosselt. Die verzögerte Resorption eines Arzneistoffs kann zu niedrigen, die verminderte Ausscheidungskapazität und Verteilungsdysbalancen zu deutlich erhöhten Blutspiegeln führen. Dies kann vor allem bei Pharmaka mit geringer therapeutischer Breite relevant sein. Daher ist es sinnvoll, Wirkung und Plasmaspiegel der Arzneistoffe bei herzinsuffizienten Patienten engmaschig zu kontrollieren. Simulationen von Blutspiegeln helfen, den Konzentrationsverlauf bei wiederholter Gabe zu beurteilen.

Die Pharmakokinetik wird durch biologische Faktoren wie Alter und Geschlecht oder durch Störungen der Organfunktionen beeinflusst. Für die Metabolisierung der Pharmaka durch Phase I- und Phase II-Reaktionen ist vor allem die Leber wichtig. Ganz entscheidend für die Elimination von Pharmaka oder deren hydrophilen Metaboliten ist die Niere. Bei gestörter Nierenfunktion können die Kreatinin-Clearance oder alternativ auch das Serumkreatinin herangezogen werden, um die Dosis des Medikaments an die veränderte Ausscheidungskapazität anzupassen. Andere Eliminationswege wie Ausscheidung über die Galle oder die Lunge treten eher in den Hintergrund, obwohl sie für Pharmaka wie Digitoxin oder Inhalationsnarkotika bestimmend sein können.

Die Herzinsuffizienz als Einflussfaktor wird in der Praxis bisher wenig beachtet, kann aber im Einzelfall die Pharmakokinetik auf verschiedenen Ebenen verändern. Durch die verminderte Auswurfleistung des rechten Ventrikels steigt der Druck in den venösen Gefäßen, was ein gastrointestinales Schleimhautödem auslöst. Die ödematöse Verdickung der Magen- und Darmmukosa verzögert die Resorption von Medikamenten. Dieser stauungsbedingte Effekt lässt sich durch eine ausschwemmende Therapie mit Diuretika teilweise kompensieren.

Die verminderte Perfusion des Gastrointestinal-Trakts und damit der Transport in den Portalgefäßen wirken sich insbesondere bei Stoffen aus, bei denen die Resorption gut mit der Durchblutung der Darmwand korreliert (3). In engem Zusammenhang damit steht die kompensatorische Vasokonstriktion in den Splanchnikus-Gefäßen, die zusätzlich die Perfusion drosselt und somit die Aufnahme von Arzneistoffen in das Gewebe vermindert. Die verminderte Durchblutung des Gewebes kann auch die Absorption nach intramuskulärer und subkutaner Injektion reduzieren (29).

Das Verteilungsvolumen wird direkt durch die Pumpfunktion des Herzens mitbestimmt. Durch die verminderte Durchströmung der Kapillaren im Gewebe verbleibt der Arzneistoff im vaskulären Kompartiment, was seine Verteilung im Gewebe bremst (24). Darüber hinaus kommt es bei Herzinsuffizienz zu einer Umverteilung. Pharmaka werden vermehrt in die noch besser durchbluteten Gewebe, zum Beispiel das Gehirn, transportiert, was ein deutlich erhöhtes Toxizitätsrisiko für diese Organe bedeutet.

Bei einem Myokardinfarkt werden Akute-Phase-Proteine gebildet, die zu einer erhöhten Blutsenkungsgeschwindigkeit führen. Viele dieser Proteine können Pharmaka binden und diese so dem Effektkompartiment entziehen. Ein wichtiges Protein ist das alpha-1-Glykoprotein, das für die Eiweißbindung basischer Pharmaka von großer Bedeutung ist. Durch die bei Herzinsuffizienz erhöhte Bindungskapazität für basische Pharmaka wie Lidocain, Propranolol, Flecainid oder Imipramin kann es zu einem Wirkungsverlust dieser Substanzen kommen (13).

Krankes Herz bremst Leber und Niere

Eine Herzinsuffizienz reduziert zwangsläufig die Durchblutung von Niere und Leber mit deutlichen Folgen für die Elimination und den Stoffwechsel von Pharmaka. Der Extraktionsquotient E, das heißt die Fähigkeit der Leber, ein Pharmakon schnell zu metabolisieren, spielt hierbei eine wichtige Rolle. Für die Clearance (Cl) eines Organs gilt allgemein (Q entspricht dem Blutfluss): Cl = Q • E.

Für Medikamente mit E über 70 Prozent (high clearance drugs) hängt die Metabolisierung wesentlich vom An- und Abtransport und weniger von der enzymatischen Kapazität der Leber ab. Wenn die hepatische Perfusion bei Gabe von Stoffen mit hohem Extraktionsquotienten deutlich vermindert ist, können klinisch relevante Unterschiede in der Bioverfügbarkeit resultieren. Der Arzneistoff wird langsamer verstoffwechselt (first pass), und mehr pharmakologisch wirksame Substanz steht dem Systemkreislauf zur Verfügung: Die Wirkung wird stärker. Nach längerer hepatischer Stauung spielt nicht nur die Durchblutung eine Rolle; vielmehr werden zelluläre Veränderungen wie Schwellungen oder eine Fibrose, die unabhängig von der Durchblutung sind, für die Metabolisierung von Arzneistoffen wichtiger (26).

Ein umgekehrter Effekt kann eintreten, wenn der Metabolit die eigentliche Wirkkomponente darstellt, wie es für Codein mit dem aktiven Metaboliten Morphin denkbar ist. Eine Abnahme des Metabolismus verringert die Wirkung.

Das als Toolsubstanz für Enzyminduktion oder Enzyminhibition verwendete Phenazon (Antipyrin®), das vollständig metabolisiert wird, hat - obwohl der Extraktionsquotient nur drei Prozent beträgt - eine um etwa 50 Prozent längere Halbwertszeit bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (11).

Neben dem hepatischen Metabolismus wird auch die renale Elimination indirekt durch die Herzinsuffizienz tangiert. Die glomeruläre Filtration nimmt ab und die tubuläre Reabsorption leicht zu, da die intrarenale Perfusion umverteilt wird (23). Die glomeruläre Filtrationsrate ist der entscheidende Faktor für die renale Elimination, selbst wenn Sekretion oder Reabsorption zusätzlich beeinflusst werden; sie korreliert linear mit der Clearance (14).

Simulation von Konzentrationszeitkurven

Die Abbildung 1 zeigt die Konzentrationszeitkurven für wiederholte orale Gaben von jeweils 10 mg Torasemid im Abstand von zwölf Stunden, wobei ein Zwei-Kompartiment-Modell mit Resorption für die Simulation zugrunde gelegt wurde. Die generelle Form des Modells für die orale Applikation lautet:

C(t) = A exp(-k1 • t) + B exp(-k2 • t) + C exp (-ka • t).

A, B und C sind Konstanten (Achsenabschnitte), wobei C = -(A + B) und ki die Dispositions- oder Hybridkonstanten sind. Ka entspricht der Absorptionskonstanten (10). Die Konstanten A, B und C sind dem zentralen Verteilungsvolumen V1 umgekehrt und der verfügbaren Dosis Deff direkt proportional; somit sind V und Deff implizit in der Gleichung enthalten.

Die bei wiederholter Gabe zu erwartende Konzentration im Steady state Css, die noch vom Dosierungsintervall T abhängt, hängt von verschiedenen Parametern ab:

          1,44 Deff • HWZ             Deff
Css = --------------------- = ----------
            Vd • T                           T • Cl

Cl entspricht der Clearance (Cl = ke • Vd = HWZ • Vd/1,44 ). Vd steht für das Verteilungvolumen im Steady state.

Die Simulation zeigt, dass schon nach wenigen Gaben von identischen Torasemid-Dosen die maximale und mittlere Konzentration bei gesunden Probanden höher liegt als bei herzinsuffizienten Menschen (Abbildung 1). Darüber hinaus unterscheiden sich die Konzentrationszeitkurven signifikant. Während sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz sehr gut ein Zwei-Kompartiment anwenden lässt, wäre für gesunde Probanden ein Drei-Kompartiment-Modell günstiger, wobei rechnerisch noch mehr Konstanten in Kauf genommen werden müssten. Daraus kann man folgern, dass sich die Zahl der aktiven Verteilungsräume (Kompartimente) bei Herzgesunden und Patienten unterscheidet.

Abbildung 1:

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Obwohl sich bei Herzinsuffizienz die Halbwertszeit verlängert, wirkt sich bei wiederholten Gaben die hohe Cmax-Konzentration bei Gesunden stärker aus, so dass höhere Konzentrationen im Steady state simuliert werden. Um einer Diuretika-Resistenz entgegenzuwirken, sollte die Dosis bei Herzpatienten beibehalten werden.

Klinisch pharmakokinetische Studien

In den nachfolgend zitierten Studien wurden therapiebedürftige Patienten mit einer Herzinsuffizienz Grad III bis IV (NYHA; New York Heart Association), in wenigen Fällen Grad II, eingeschlossen. Bei Grad I liegen keine subjektiven Beschwerden wie Atemnot, Beinödeme oder Cyanose vor. Patienten mit Grad II und Grad III haben Beschwerden bei schwerer bis mittelschwerer oder geringer körperlicher Belastung. Symptome in Ruhe entsprechen einem Grad IV der Herzinsuffizienz (Tabelle).

Tabelle: NYHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz

StadiumKlinisches Bild I Herzerkrankung ohne körperliche Einschränkung im Alltag II Leichte Einschränkung bei gewohnter Tätigkeit III Höhergradige Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit im Alltag IV Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe, Bettlägerigkeit

Mod. nach New York Heart Association

 

Verteilungsvolumen unverändert bei Furosemid und Torasemid

Die Absorption von Furosemid und Metolazon ist bei Herzinsuffizienz zwischen 30 und 40 Prozent verringert. Dabei scheint in erster Linie die Absorptionsgeschwindigkeit (Cmax, Tmax) und weniger das Ausmaß der Absorption (AUC) betroffen zu sein. Da das Verteilungsvolumen von Furosemid auf das Blutvolumen beschränkt ist, ändert sich dieses im Steady state bei Herzinsuffizienz nur unwesentlich (11).

Vasko und Mitarbeiter (31) untersuchten die Kinetik von Furosemid bei elf Patienten mit Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt der Dekompensation und nach adäquater Therapie. Nach Rekompensation der Herzinsuffizienz stiegen die Cmax-Werte im Mittel um 29 Prozent, und die entsprechenden Tmax-Werte verringerten sich um 27 Prozent. Weder die Eliminationshalbwertszeit noch die AUC unterschieden sich signifikant. Chaturverdi und Mitarbeiter (5) fanden eine verlängerte mittlere terminale Halbwertszeit von 205 Minuten im Vergleich bis etwa 120 Minuten bei gesunden Probanden. Diese Veränderungen scheinen in erster Linie für Dosen bis etwa 100 mg per os zu gelten, da van Meyel und Mitarbeiter (30) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik nach Gabe von 250 mg Furosemid per os bei schwerer kardialer Insuffizienz nachweisen konnten.

Das Schleifendiuretikum Torasemid wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz (Tmax 1,7 Stunden) im Vergleich zu gesunden Probanden (Tmax 0,9 Stunden) verzögert resorbiert. Während das Verteilungsvolumen sich faktisch nicht änderte, wurde bei Patienten eine um 50 Prozent reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit beobachtet (17).

Ein wichtiges allgemeines Ziel der Diuretika-Therapie bei Herzinsuffizienz ist es, unabhängig von pharmakokinetischen Aspekten, eine Therapieresistenz zu vermeiden, zumal diese Arzneistoffe den kardialen Ödemen direkt entgegenwirken (18). Dies kann neben Flüssigkeits- und Salzrestriktion durch höhere Dosen, kontinuierliche Infusion oder Diuretika-Kombinationen erreicht werden.

ACE-Hemmer: Initialdosis verringern

In einer anderen Studie erhielten zehn Kinder mit chronischer Herzinsuffizienz im Alter zwischen zwei und 15 Monaten Captopril (21). Nach oraler Gabe von 1 mg/kg fand sich eine Halbwertszeit von 3,3 Stunden, die den Werten bei Erwachsenen mit Herzinsuffizienz entspricht (22). Auch die Resorptionsgeschwindigkeit unterscheidet sich nicht wesentlich (Tmax circa 90 Minuten). Bei gesunden Probanden wurde eine Halbwertszeit von etwa zwei Stunden gemessen (2). Für die sublinguale Formulierung von Captopril betrug der mediane Tmax-Wert nur 40 Minuten (19). Das bedeutet, dass sublingual appliziertes Captopril bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz schneller resorbiert wird.

Für Cilazapril wurden bei herzinsuffizienten Patienten eine Halbwertszeit von 5,8 Stunden und eine Clearance von 8,5 l/h gefunden, so dass eine Einschränkung der kardialen Pumpfunktion sich nicht wesentlich auf die Pharmakokinetik auswirkt (25).

Die Pharmakokinetik von Enalapril wurde an elf Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie untersucht (27). Im Vergleich zu Patienten mit Hypertonie wiesen diese Patienten nach Gabe von 10 mg per os eine verringerte Clearance von 0,7 l/min versus 2,7 l/min und eine verlängerte Halbwertszeit von 6,8 Stunden versus 5,3 Stunden auf. Eine verlängerte Wirkungslatenz und -dauer von Enalapril wären bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu erwarten. Die veränderte Pharmakokinetik spricht dafür, die Initialdosis zu verringern und Vitalfunktionen engmaschig zu kontrollieren.

Für Ramipril wurden eine verlängerte Halbwertszeit sowie höhere Wirkspiegel bei schwerer Herzinsuffizienz gefunden (9). Die Autoren schlugen daher vor, bei schwer kardial Erkrankten mit einer niedrigen Dosis von 1,15 bis 2,5 mg zu beginnen, und gaben 5 mg als Zieldosis an.

Fosinopril zeigte keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter bei Herzkranken im Vergleich zu Herzgesunden, wobei eine leichte Tendenz zu längerer Halbwertszeit und höheren Cmax- und AUC-Werten nach oraler Gabe von 10 mg Fosinopril zu beobachten war (16). Auch die von Ford und Mitarbeitern (8) nach oraler Gabe von 5 mg Fosinopril bei fünf herzinsuffizienten Patienten gemessene mittlere Halbwertszeit (11,3 Stunden) und ein Tmax-Wert von 3 Stunden liegen in der gleichen Größenordnung. Greenbaum und Mitarbeiter (12) untersuchten Fosinopril , Enalapril und Lisinopril bei Patienten mit Herzinsuffizienz und chronischer Niereninsuffizienz. Dabei zeigte sich eine geringere Akkumulationsneigung nach oraler Gabe von Fosinopril, die die Autoren auf eine kompensatorisch vermehrte hepatische Elimination zurückführten. Chen und Mitarbeiter (6) untersuchten die Plasmaspiegel bei 20 Patienten mit Stauungsinsuffizienz nach Gabe von 20 mg Nifedipin. Dabei fanden sich keine relevanten Unterschiede verglichen mit einem gesunden Kollektiv.

Drug-monitoring bei Antiarrhythmika sinnvoll

Einige Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz neigen dazu, nach oraler Digoxin-Gabe weniger zu resorbieren, was sich besonders in einer kleineren Fläche unter der Kurve (AUC) zeigt. Allerdings übersteigt wahrscheinlich die interindividuelle Variabilität der Absorption den Einfluss der Herzinsuffizienz (20).

Procain wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarkts wird Procain mit einer Verzögerung von drei bis vier Stunden resorbiert. Dabei muss man mit einer verringerten Bioverfügbarkeit von bis zu 50 Prozent rechnen, so dass mit den üblichen Dosierungen keine therapeutischen Spiegel erreicht werden. Andererseits sinkt das Verteilungsvolumen um circa 25 Prozent, wobei dieser Effekt nicht vollständig ausgeglichen wird. Die Halbwertszeit der renalen Elimination verlängert sich bei Herzinsuffizienz (11). Kessler und Mitarbeiter (15) konnten dagegen sowohl bei akutem Herzinfarkt als auch bei chronischer Herzinsuffizienz keinen wesentlichen Einfluss der Herzerkrankung auf die Pharmakokinetik von Procainamid feststellen und empfehlen grundsätzlich, die Dosis beizubehalten.

Chinidin weist nach oraler Gabe ein um etwa ein Drittel reduziertes Verteilungsvolumen auf, so dass unerwartet hohe Plasmaspiegel in besser perfundierten Organen wie dem Zentralnervensystem auftreten können. Die Halbwertszeit selbst wird durch eine Herzinsuffizienz kaum verändert (11).

Das Verteilungsvolumen von Lidocain war nach intravenöser Gabe erniedrigt, was höhere Plasmaspiegel zur Folge haben kann. Auch die verminderte hepatische Extraktion beeinflusst die Kinetik. So wurde eine verlängerte Halbwertszeit von Lidocain und des Metaboliten Monoethylglycinexylidide (Glycinexylidide) beobachtet. Auf Grund dieser pathophysiologischen Veränderungen wurden bis zu 50 Prozent höhere Spiegel unter Steady-state-Bedingungen gemessen (11). In Abbildung 2 sind die pharmakokinetischen Charakteristika von Antiarrhythmika für Patienten mit Herzinsuffizienz zusammengefasst (31). Wegen der verminderten Clearance und des kleineren Verteilungsvolumens wären eine Reduktion der Tagesdosis von Lidocain und Chinidin und ein Drug-Monitoring sinnvoll, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

Abbildung 2:

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Interindividuelle Variabilität bei Theophyllin beachten

Die Clearance von Theophyllin wird durch die kardiale Insuffizienz deutlich vermindert und die Halbwertszeit etwa verdoppelt, was sich insbesondere bei wiederholten Gaben oder Infusionen auswirken würde. Das Verteilungsvolumen verändert sich dagegen praktisch nicht. Insgesamt ist die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin bedeutend (11).

Der kardiotrope Phosphodiesterase-Hemmer Enoximon scheint bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz bei Dauerinfusion zur Kumulation zu neigen, was möglicherweise auf eine nicht-lineare Kinetik zurückzuführen ist (28). Die Pharmakokinetik des PDE-III-Hemmers Pimobendan wurde an acht herzinsuffizienten Patienten (NYHA III bis IV) nach Einmalgabe von 5 mg und nach wiederholter Gabe über zwei Wochen geprüft (7). Nach Einmalgabe betrugen die Tmax-Werte etwa 0,9 Stunden bei mittleren maximalen Spiegeln von 16 bis 17 ng/ml für beide Enantiomere. Die mittleren Halbwertszeiten betrugen etwa 2,6 bis 2,9 Stunden und das Verteilungsvolumen um 3,2 l/kg. Nach wiederholter Gabe zeigte sich eine schnellere Absorption mit mittleren Tmax-Werten bis 0,71 Stunden.

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